心血管・代謝疾患における分泌型および異所性発現型脂肪酸結合タンパクの役割解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461384
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 助教 (20563852)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脂肪酸結合タンパク / アディポカイン / インスリン抵抗性 / 動脈硬化

研究実績の概要

1. 分泌型FABP4の生理的機能を解明するために、マウスにFABP4リコンビナントタンパクを投与したところインスリン抵抗性が生じた。一方、高脂肪食マウスにFABP4中和抗体を投与したところインスリン抵抗性が改善した。FABP4がアディポカインとして作用することが確認された。
2. FABP4分泌機序の解明のために、3T3-L1脂肪細胞からのFABP4分泌の制御を様々な薬剤（インスリン、グルコース、脂肪酸、β受容体作動薬など）を用いて検討したところ、脂肪分解とともにFABP4が分泌されることを見出した。
3. 当教室で35年以上継続している疫学調査 (端野・壮瞥町研究) や臨床のサンプル (糖負荷試験、ファーストフード食負荷試験、降圧薬投与前後等の血清) を用いて、血中FABP4濃度を測定したところ、FABP4濃度が心エコーで評価した心臓の拡張能障害と関連することを見出した。また、急性的には糖負荷や高脂肪食負荷で経時的にFABP4濃度が低下することや慢性的にはアンジオテンシンII受容体拮抗薬によりFABP4濃度が低下することを見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実施計画を順調にこなしている。FABP4濃度未測定分を早急に測定し、解析する予定である。

今後の研究の推進方策

現在進行中の検討を継続していく。

次年度使用額が生じた理由

今年度中に使用する実験試薬に余裕があったため、次年度以降に購入を回した。

次年度使用額の使用計画

残額を含めて実験試薬を購入する。

研究成果

• [雑誌論文] FABP4 is secreted from adipocytes by adenyl cyclase-PKA- and guanylyl cyclase-PKG-dependent lipolytic mechanisms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mita T, Furuhashi M, Hiramitsu S, Ishii J, Hoshina K, Ishimura S, Fuseya T, Watanabe Y, Tanaka M, Ohno K, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Obesity 巻: 23 ページ: 359-367
  • DOI: 10.1002/oby.20954
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Angiotensin II receptor blockers decrease serum concentration of fatty acid-binding protein 4 in patients with hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Mita T, Moniwa N, Hoshina K, Ishimura S, Fuseya T, Watanabe Y, Tanaka M, Yoshida H, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 38 ページ: 252-259
  • DOI: 10.1038/hr.2015.2
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elevation of circulating fatty acid-binding protein 4 is independently associated with left ventricular hypertrophy and diastolic dysfunction in a general population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fuseya T, Furuhashi M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Mita T, Ishimura S, Watanabe Y, Hoshina K, Tanaka M, Ohno K, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 13 ページ: 126
  • DOI: 10.1186/s12933-014-0126-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Urinary excretion of fatty acid-binding protein 4 is associated with albuminuria and renal dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okazaki Y, Furuhashi M, Tanaka M, Mita T, Fuseya T, Ishimura S, Watanabe Y, Hoshina K, Akasaka H, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Miura T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 9 ページ: e115429
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0115429
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ectopic expression of fatty acid-binding protein 4 in glomerulus is associated with proteinuria and renal dysfunction. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka M, Furuhashi M, Okazaki Y, Mita T, Fuseya T, Ohno K, Ishimura S, Yoshida H, Miura T.
  • 雑誌名: Nephron Clin Pract 巻: 128 ページ: 345-351
  • DOI: 10.1159/000368412
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Fatty acid-binding protein 4 (FABP4): pathophysiological insights and potent clinical biomarker of metabolic and cardiovascular diseases. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Clin Med Insights Cardiol 巻: 8(S3) ページ: 23-33
  • DOI: 10.4137/CMC.S17067
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Emerging issues in radiogenic cataracts and cardiovascular disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamada N, Fujimichi Y, Iwasaki T, Fujii N, Furuhashi M, Kubo E, Minamino T, Nomura T, Sato H.
  • 雑誌名: J Radiat Res 巻: 55 ページ: 831-846
  • DOI: 10.1093/jrr/rru036
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 「オルガネラストレスとエピジェネティクス」：2型糖尿病と血管傷害における小胞体ストレス (2014)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第9回臨床ストレス応答学会
  • 発表場所: 岡山大学（岡山）
  • 年月日: 2014-11-01
  • 招待講演
• [学会発表] 学術奨励賞受賞講演：肥満に関連する心血管・代謝疾患における各種アディポカインと慢性炎症の役割解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: シーガイヤコンベンションセンター（宮崎）
  • 年月日: 2014-10-25
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸結合タンパク4はAC-PKAおよびGC-PKG経路を介して脂肪分解と共に脂肪細胞から分泌される (2014)
  • 著者名/発表者名: 美田知宏、古橋眞人、石村周太郎、伏屋敬博、保科京香、渡邊礼、大野紘平、田中希尚、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第35回日本肥満学会
  • 発表場所: シーガイヤコンベンションセンター（宮崎）
  • 年月日: 2014-10-24
• [学会発表] アンジオテンシンII受容体拮抗薬による新規アディポカイン脂肪酸結合タンパク4濃度の変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伏屋敬博、古橋眞人、美田知宏、茂庭仁人、渡邊 礼、大森晶奈、大野紘平、田中希尚、石村周太郎、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-10-17
• [学会発表] Elevation of circulating fatty acid-binding protein 4 is associated with left ventricular diastolic dysfunction in a general population. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishimura S, Furuhashi M, Yuda S, Muranaka A, Mita T, Fuseya T, Akasaka H, Yoshida H, Saitoh S, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2014
  • 発表場所: Barcelona, Spain.
  • 年月日: 2014-09-02
• [学会発表] Fatty Acid-Binding Protein 4 as a Key Molecule of Inter-Organ Network in Pathogenesis of Atherosclerosis (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ishimura S, Miura T.
  • 学会等名: 第46回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都、千代田区）
  • 年月日: 2014-07-11
  • 招待講演
• [学会発表] 尿中FABP4濃度の臨床的意義の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大野紘平、田中希尚、古橋眞人、赤坂憲、美田知宏、伏屋敬博、石村周太郎、大西浩文、吉田英昭、斉藤重幸、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（横浜）
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] Angiotensin II Receptor Blockers Decrease Serum Concentration of Fatty Acid-Binding Protein 4 in Patients with Essential Hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mita T, Furuhashi M, Ota H, Ishimura S, Fuseya T, Watanabe Y, Ohno K, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: The 25th Scientific Meeting of the International Society of Hypertension
  • 発表場所: Athens, Greece.
  • 年月日: 2014-06-15
• [学会発表] 心血管・代謝疾患における脂肪酸結合タンパク4の臨床的役割の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石村周太郎、古橋眞人、美田知宏、伏屋敬博、吉田英昭、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第87回日本内分泌学会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡）
  • 年月日: 2014-04-25