心血管・代謝疾患における分泌型および異所性発現型脂肪酸結合タンパクの役割解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461384
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 古橋 眞人 札幌医科大学, 医学部, 講師 (20563852)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 脂肪酸結合タンパク / アディポカイン / インスリン抵抗性 / 動脈硬化

研究実績の概要

1. 分泌型FABP4の生理的機能を解明するために、マウスにFABP4リコンビナントタンパクを投与したところインスリン抵抗性を生じた。一方、高脂肪食マウスにFABP4中和抗体を投与したところインスリン抵抗性が改善した。FABP4がアディポカインとして作用することが確認された。
2. FABP4分泌機序の解明のために、3T3-L1脂肪細胞からのFABP4分泌の制御を様々な薬剤（インスリン、グルコース、脂肪酸、β受容体作動薬など）を用いて検討したところ、脂肪分解とともにFABP4が分泌されることを見出した。また、マクロファージからもFABP4が分泌されることを確認した。
3. 心臓周囲脂肪組織内の冠動脈狭窄部のプラーク内のマクロファージおよび心臓周囲の脂肪組織内の脂肪細胞とマクロファージにFABP4の発現が確認された。FABP4リコンビナントタンパクを血管内皮細胞、血管平滑筋細胞、マクロファージに投与したところパルミチン酸の有無で作用の違いが認められた。さらに、パルミチン酸存在下で、FABP4濃度依存性に炎症惹起が認められた。
4. 当教室で35年以上継続している疫学調査 (端野・壮瞥町研究) や臨床のサンプル (心臓カテーテル検査、糖負荷試験、ファーストフード食負荷試験、降圧薬・抗脂質異常薬・抗糖尿病薬投与前後等の血清) を用いて、血清FABP4濃度を検討したところ、心エコーで評価した心臓の拡張能障害と関連することを見出した。また、コレステロール代謝に関連するPCSK9の血中濃度と独立して関連することを見出した。さらに、急性的には糖負荷や高脂肪食負荷により経時的にFABP4濃度が低下することや慢性的にはアンギオテンシンII受容体拮抗薬、DPP4阻害薬、EPA/DHA製剤の投与によりFABP4濃度が低下することを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Serum FABP5 concentration is a potential biomarker for residual risk of atherosclerosis in relation to cholesterol efflux from macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Kawamukai M, Omori A, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 7 ページ: 217
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00177-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Reduction of circulating FABP4 level by treatment with omega-3 fatty acid ethyl esters. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Hiramitsu S, Mita T, Omori A, Fuseya T, Ishimura S, Watanabe Y, Hoshina K, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Ishii J, Miura T.
  • 雑誌名: Lipids Health Dis 巻: 15 ページ: 15
  • DOI: 10.1186/s12944-016-0177-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Local production of fatty acid-binding protein 4 in epicardial/perivascular fat and macrophages is linked to coronary atherosclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Fuseya T, Murata M, Hoshina K, Ishimura S, Mita T, Watanabe Y, Omori A, Matsumoto M, Sugaya T, Oikawa T, Nishida J, Kokubu N, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Sawada N, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 36 ページ: 825-834
  • DOI: 10.1161/ATVBAHA.116.307225
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Possible increase in serum FABP4 level despite adiposity reduction by canagliflozin, an SGLT2 inhibitor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Matsumoto M, Hiramitsu S, Omori A, Tanaka M, Moniwa N, Yoshida H, Ishii J, Miura T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 ページ: e0154482
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0154482
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Independent link between levels of proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 and FABP4 in a general population without medication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Omori A, Matsumoto M, Kataoka Y, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 雑誌名: Am J Cardiol 巻: 118 ページ: 198-203
  • DOI: 10.1016/j.amjcard.2016.04.037
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Transcriptome and metabolome analyses in exogenous FABP4- and FABP5-treated adipose-derived stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Furuhashi M, Sugaya T, Oikawa T, Matsumoto M, Funahashi Y, Matsukawa N, Gotoh M, Miura T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 11 ページ: e0167825
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0167825
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Serum FABP5 concentration, a Novel Determinant of Cholesterol Efflux from Macrophages, is a Potential Biomarker for Residual Risk of Atherosclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Miura T.
  • 学会等名: 第81回日本循環器学会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 (石川県金沢市)
  • 年月日: 2017-03-17 – 2017-03-19
• [学会発表] Serum FABP5 concentration, a Novel Determinant of Cholesterol Efflux from Macrophages, is a Potential Biomarker for Residual Risk of Atherosclerosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Ogura M, Matsumoto M, Yuda S, Muranaka A, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Saitoh S, Harada-Shiba M, Miura T.
  • 学会等名: American Heart Association 2016
  • 発表場所: New Orleans, LA, U.S.A.
  • 年月日: 2016-11-12 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] シンポジウム 「肥満と血管障害」 肥満と心血管・腎・代謝疾患をつなぐ新たな鍵因子：脂肪酸結合タンパク4 (FABP4) (2016)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第37回日本肥満学会
  • 発表場所: 東京ファッションタウン (東京都江東区)
  • 年月日: 2016-10-07 – 2016-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Independent link between levels of PCSK9 and FABP4 in a general population without medication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Omori A, Matsumoto M, Tanaka M, Moniwa N, Ohnishi H, Yoshida H, Saitoh S, Shimamoto K, Miura T.
  • 学会等名: European Society of Cardiology Congress 2016
  • 発表場所: Rome, Italy.
  • 年月日: 2016-08-27 – 2016-08-31
  • 国際学会
• [学会発表] Independent link between levels of PCSK9 and FABP4 in a general population without medication. (2016)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M, Omori A, Matsumoto M, Ohnishi H, Saitoh S, Miura T.
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル (東京都新宿区)
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
• [学会発表] 家族性高コレステロール血症における残余リスクマーカーとしての脂肪酸結合蛋白 (2016)
  • 著者名/発表者名: 小倉正恒、古橋眞人、森本めぐむ、松本めぐみ、三浦哲嗣、斯波真理子
  • 学会等名: 第48回日本動脈硬化学会
  • 発表場所: 京王プラザホテル (東京都新宿区)
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-15
• [学会発表] SGLT2阻害薬であるカナグリフロジンによる新規アディポカイン脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)の血中濃度への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、松本めぐみ、平光伸也、大森晶奈、田中希尚、茂庭仁人、吉田英昭、石井潤一、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第59回日本糖尿病学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都市左京区)
  • 年月日: 2016-05-19 – 2016-05-21
• [学会発表] シンポジウム 「エネルギー代謝と心血管病」 脂肪酸結合タンパク4 (FABP4) と心血管・代謝疾患 (2016)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人、三浦哲嗣
  • 学会等名: 第89回日本内分泌学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館 (京都市左京区)
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
  • 招待講演
• [図書] Handbook of Hydrocarbon and Lipid Microbiology: Biogenesis of Fatty Acids, Lipids and Membranes, (2017)
  • 著者名/発表者名: Furuhashi M
  • 総ページ数: 1-16
  • 出版者: Springer
• [図書] The Lipid. 脂肪酸輸送と臓器障害～脂肪酸結合蛋白4 (FABP4)を中心に. (2016)
  • 著者名/発表者名: 古橋眞人
  • 総ページ数: 23-31
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [備考] 心血管・腎・代謝疾患における脂肪酸結合タンパク4 (FABP4)の役割解明
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/kikaku/degitalbook/research_seeds/FLASH/index.html
• [産業財産権] 糸球体障害の検査方法 (2015)
  • 発明者名: 古橋眞人
  • 権利者名: 古橋眞人
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2017-003529
  • 出願年月日: 2015-06-15
  • 取得年月日: 2017-01-05