Ezh2欠損骨髄異形成症候群モデルマウスによる病態基盤の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461396
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 指田 吾郎 熊本大学, 国際先端医学研究機構, 特別招聘准教授 (70349447)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 骨髄異形成症候群 / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / エピゲノム / ポリコーム / がん幹細胞

研究実績の概要

骨髄異形成症候群(MDS)は造血幹細胞より発生するクローン性造血器腫瘍であり、貧血・易感染性・出血傾向といった造血機能不全症状を認める高齢者に好発するがんである。抗癌剤に抵抗性であり、一部は急性骨髄性白血病(AML)に進展する治療困難な疾患群である。完治が期待できる造血幹細胞移植に適応がない高齢患者では、DNAメチル化阻害剤azacitidineによる輸血依存性の改善が期待できるが、生命予後の延長効果は限られる。近年の大規模遺伝子変異解析によって、MDSの遺伝子変異の多くが、エピジェネティック制御因子とRNAスプライシング因子であることが明らかとなった。エピジェネティック制御は、主にDNAシトシンメチル化とヒストンの後天的化学修飾に因り、正常造血幹細胞機能に不可欠である。MDSにおいても、DNA 脱メチル化酵素TET2やH3K27メチル化酵素EZH2などに伴うエピゲノム異常が、MDS幹細胞発生と病態進展に重要であると認識されている。本研究課題ではEZH2変異によるMDS発症のメカニズムを疾患マウスモデルを作製することによって解明した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

本研究課題において、複数の新規に確立したMDSモデルマウスを用いて病態解析を解明するとともに、研究成果を国際的に評価の高い学術誌（Bloodなど）に複数発表した。

今後の研究の推進方策

申請者の確立したMDSモデルから解明した、エピゲノム異常を介したMDS発症過程における分子基盤の知見をもとにして、今後は予後不良なMDSの新規治療開発のための基礎的知見の蓄積に貢献する。

研究成果

• [雑誌論文] Ezh2 loss in hematopoietic stem cells predisposes mice to develop heterogeneous malignancies in an Ezh1-dependent manner. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki-Kashio M, Aoyama K, Sashida G, Oshima M, Tomioka T, Muto T, Wang C, Iwama A.
  • 雑誌名: Blood 巻: 126 ページ: 1172-83
  • DOI: 10.1182/blood-2015-03-634428.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gene expression profiling of loss of TET2 and/or JAK2V617F mutant hematopoietic stem cells from mouse models of myeloproliferative neoplasms. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K.
  • 雑誌名: Genom Data 巻: 4 ページ: 102-8
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2015.04.002.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Loss of TET2 has dual roles in murine myeloproliferative neoplasms: disease sustainer and disease accelerator. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Taniguchi Y, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Marutsuka K, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Harada T, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K.
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 304-15
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-555508.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Non-Lethal Ionizing Radiation Promotes Aging-Like Phenotypic Changes of Human Hematopoietic Stem and Progenitor Cells in Humanized Mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Oshima M, Sashida G, Tomioka T, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Nakajima-Takagi Y, Kusunoki Y, Kyoizumi S, Imai K, Nakachi K, Iwama A.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0132041.
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0132041.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Ezh2 Loss Promotes the Transformation of Early T Cell Precursor Leukemia Via Suppressing Critical Genes for T-Cell Differentiation (2015)
  • 著者名/発表者名: Goro Sashida, Changshan Wang, Daisuke Sato, Motohiko Oshima, Atsushi Iwama
  • 学会等名: アメリカ血液学会年次総会
  • 発表場所: 米国オーランド
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • 国際学会