血小板受容体CLEC-2の関節リウマチにおける役割：抗リウマチ薬標的蛋白の可能性

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461399
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 井上 克枝 山梨大学, 総合研究部, 教授 (10324211)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: CLEC-2 / 関節リウマチ / 血小板 / ポドプラニン

研究実績の概要

血小板減少マウスに実験的関節炎を惹起すると、通常マウスよりも関節炎の程度が有意に低いことが報告されていた。私達は、炎症時に、関節の滑膜細胞に発現するポドプラニンと血小板のCLEC-2が結合することで、炎症が増悪するのではないかと仮説を立てた。
CLEC-2は血小板・巨核球にかなり特異的に発現しているが、マウスでは樹状細胞や好中球など白血球にも少量発現する。昨年度までに私達は、血小板・巨核球特異的にCLEC-2を欠損したマウスにKBx/Nマウスの血清を注射して関節炎を惹起すると、関節炎の程度が有意に減弱することを見出した。今年度は全ての血球からCLEC-2を欠損したマウスを作製し、実験的関節炎を惹起したところ、野生型マウスに比較して初期の関節炎の程度が有意に増悪した。これまで得られた実験結果も合わせ、血小板のCLEC-2は滑膜細胞のポドプラニンとの結合して、IL-8, IL-6といった炎症性サイトカインの産生を促進することにより関節炎を増悪するが、白血球のCLEC-2は炎症に抑制的に働くことが示唆された。なお、リウマチ関節炎の際に骨破壊を促進するRANKLの発現は、CLEC-2による滑膜細胞の刺激で増加しなかった。
最近、ポドプラニンは effector T cells に発現し、機能を抑制する働きを持つと報告された。私達は樹状細胞等のCLEC-2はT細胞のポドプラニンと結合してT細胞の機能に抑制的に作用するという仮説を立てた。今後はこの仮説を検証したい。

研究成果

• [雑誌論文] CLEC-2/podoplanin and thromboinflammation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Inoue K
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 ページ: 1896-1898
  • DOI: 10.1182/blood-2017-02-764670
  • 査読あり
• [雑誌論文] The platelet-activating receptor C-type lectin receptor-2 plays an essential role in liver regeneration after partial hepatectomy in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kono H, Fujii H, Suzuki-Inoue K, Inoue O, Furuya S, Hirayama K, Akazawa Y, Nakata Y, Sun C, Tsukiji N, Shirai T, Ozaki Y.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 15 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/jth.13672
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-type lectin-like receptor 2 promotes hematogenous tumor metastasis and prothrombotic state in tumor-bearing mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shirai T, Inoue O, Tamura S, Tsukiji N, Sasaki T, Endo H, Satoh K, Osada M, Sato-Uchida H, Fujii H, Ozaki Y, Suzuki-Inoue K.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 15 ページ: 513-525
  • DOI: 10.1111/jth.13604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiologic and pathophysiologic roles of interaction between C-type lectin-like receptor 2 and podoplanin: partners from in utero to adulthood. (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki-Inoue K, Osada M, Ozaki Y.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost 巻: 15 ページ: 219-229
  • DOI: 10.1111/jth.13590
  • 査読あり
• [雑誌論文] New horizon in platelet function: with special reference to a recently-found molecule, CLEC-2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ozaki Y, Tamura S, Suzuki-Inoue K.
  • 雑誌名: Thromb J. 巻: 14(Suppl 1) ページ: 27
  • DOI: 10.1186/s12959-016-0099-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] 血栓止血関連検査の基礎と血小板研究の新展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第11回安曇野シンポジウム
  • 発表場所: ビレッジ安曇野（安曇野市豊科南穂高重柳）
  • 年月日: 2016-10-16
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板活性化受容体 CLEC-2 の発見から将来展望まで：血栓止血を超えた血小板の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第３回長崎血液凝固セミナー
  • 発表場所: 長崎大学医学部良順会館（長崎市坂本）
  • 年月日: 2016-09-29
  • 招待講演
• [学会発表] ヘビが教えてくれた血小板の意外な役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 山梨大学・山梨医科大学同窓会総会
  • 発表場所: 古名屋ホテル（甲府市中央）
  • 年月日: 2016-07-09
  • 招待講演
• [学会発表] 血小板活性化受容体 CLEC-2 の血栓止血以外の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上克枝
  • 学会等名: 第6回血栓止血研究会 Tokyo
  • 発表場所: ベルサール飯田橋ファースト（文京区後楽）
  • 年月日: 2016-07-02
  • 招待講演
• [学会発表] 血栓止血を超えた血小板の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 井上 克枝
  • 学会等名: 第34 回 日本臨床化学会甲信越支部総会
  • 発表場所: 石和温泉ホテル甲斐路（笛吹市石和町）
  • 年月日: 2016-06-11
  • 招待講演
• [図書] C-Type Lectin Receptors in Immunity (C-Type Lectin-Like Receptor 2 (CLEC-2)) (2016)
  • 著者名/発表者名: Katsue Suzuki-Inoue
  • 総ページ数: 215
  • 出版者: Springer
• [備考] 臨床検査医学講座 山梨大学大学院医学工学総合研究部
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical/clin0lab/
• [産業財産権] CLEC-2拮抗剤、血小板凝集抑制剤、抗血栓薬、及び抗転移薬、並びにポルフィリン骨格を有する化合物、及びその製造方法 (2017)
  • 発明者名: 井上克枝、長田誠、小嶋聡一、斉藤臣雄
  • 権利者名: 国立大学法人山梨大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: ＰＣＴ／ＪＰ２０１７／００００５９
  • 出願年月日: 2017-01-04
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