TET2変異による造血器腫瘍の発症と進展メカニズムの解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461408
• 研究機関: 宮崎大学
• 研究代表者: 下田 和哉 宮崎大学, 医学部, 教授 (90311844)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 骨髄増殖性腫瘍 / TET2 / JAK2

研究実績の概要

5-メチルシトシンを5-ハイドロキシメチルシトシン(5-hmC)に変換する酵素であるTET2の変異は、骨髄増殖性腫瘍(MPN)の10～15%、骨髄異形成症候群の18～23%にみられる。TET2変異をみとめる患者の5-hmCは減少していることから、TET2変異は機能喪失型の変異と考えられている。我々はTET2変異マウスを解析し、TET2変異が生じても個体レベルでの造血に大きな異常は認めないものの、野生型骨髄細胞との連続競合移植実験を行うと、3rd レシピエントマウスの造血はほとんどがTET2変異細胞により占められることから、TET2が変異すると造血幹細胞の自己複製能が増加することを明らかとした。対照的に、MPNのドライバー変異であるJAK2変異を有する造血幹細胞を継代移植すると、経時的に造血能は低下し、JAK2変異造血幹細胞による長期の造血維持はできない。MPN患者ではTET2、JAK2の2種類の変異を有する患者が一定数みられることから、２重変異マウスを作成しその造血を検討したところ、２重変異造血幹細胞の自己複製能は野生型造血幹細胞より大であるもののTET2単独変異造血幹細胞より小さいことを明らかとした。このことは、TET2、JAK2変異の両者を有する患者において、最初にTET2変異が生じ後からJAK2変異が生じると、２重変異クローンはTET2単独変異クローンに比し自己複製能が低く、2重変異を有するクローンは拡大しないことを意味する。逆にJAK2変異が最初に生じると、自己複製能は2重変異造血幹細胞＞野生型造血幹細胞＞JAK2変異造血幹細胞の順となり、　2重変異を有するクローンが拡大する。つまり変異の順番により腫瘍クローンのサイズが異なる可能性を見出した。
TET2変異は骨髄系腫瘍以外に、Bリンパ球系腫瘍の5.7～12%、Tリンパ球系腫瘍の18～83%に報告されている。CD4リンパ球の腫瘍である成人T細胞性白血病/リンパ腫症例においてTET2変異の検索を行い、14%にミスセンス変異を見出した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

骨髄増殖性腫瘍患者でみられるTET2、JAK2の2重変異造血幹細胞の自己複製能は、TET2単独変異造血幹細胞より低く、野生型造血幹細胞より高いこと、JAK2単独変異造血幹細胞の自己複製能は、野生型造血幹細胞の自己複製能より低いことを明らかとし、２種類の患者を有するMPN患者において、変異の生じる順番が腫瘍クローンサイズに影響を与える可能性を明らかとした。また、骨髄系腫瘍以外に、末梢T細胞性腫瘍である成人T細胞性白血病/リンパ腫においてもTET2変異が存在することを明らかとした。

今後の研究の推進方策

骨髄増殖性腫瘍(MPN)患者の一部は白血化する。骨髄系細胞の分化制御マスター遺伝子であるRUNX1の変異やMTG8との融合遺伝子の形成は骨髄異形成症候群(MDS)や急性骨髄性白血病(AML)でみられる。現在までの検討では、JAK2変異とRUNX1/MTG8の2重変異では白血化しない。さらにTET2変異を加えた3重変異により白血化するかを検討する。また、TET2単独変異、TET2/JAK22重変異細胞にRUNX1点変異を導入し、MDS様病態を呈するかを検討する。
MPNのドライバー変異はJAK2変異が最も高頻度にみられるが、他にCALR変異が知られている。CALR変異とTET2変異の2重変異が個体レベルの造血、造血幹細胞の自己複製能に及ぼす影響を検討する。

研究成果

• [雑誌論文] TET2 Mutation in Adult T-Cell Leukemia/Lymphoma (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimoda K, Shide K, Kameda T, Hidaka T, Kubuki Y, Kamiunten A, Sekine M, Akizuki K, Shimoda H, Yamaji T, Nakamura K, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Kitanaka A
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematop 巻: 55 ページ: 145-149
  • DOI: 10.3960/jslrt.55.145
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Gene expression profiling of loss of TET2 and/or JAK2V617F mutant hematopoietic stem cells from mouse models of myeloproliferative neoplasms (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Hidaka T, Kubuki Y, Sashida G,Aoyama K, Yoshimitsu M, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama At, Kitanaka A, Shimoda K
  • 雑誌名: Genomics Data 巻: 4 ページ: 102-108
  • DOI: 10.1016/j.gdata.2015.04.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ノックダウンマウスモデルを用いたTET2機能の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、亀田拓郎、下田和哉
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 ページ: 657-665
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.657
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍におけるゲノムおよびエピゲノム異常 New aspects of myeloproliferative neoplasms(MPNs) (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀田拓郎、幣光太郎、下田和哉
  • 雑誌名: 臨床血液 巻: 56 ページ: 614-622
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.614
• [雑誌論文] 骨髄増殖性腫瘍におけるTET2欠損の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 亀田拓郎、幣光太郎、下田和哉
  • 雑誌名: 血液内科 巻: 71 ページ: 411-416
• [雑誌論文] Resveratrol selectively induces apoptosis in malignant cells with the JAK2V617F mutation by inhibiting the JAK2 pathway.Molecular Nutrition & Food Research (2015)
  • 著者名/発表者名: Trung LQ, Espinoza JL, An DT, Viet NH, Shimoda K, Nakao S
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res 巻: 59 ページ: 2143-2154
  • DOI: 10.1002/mnfr.201500166. Epub 2015 Sep 16
• [雑誌論文] Loss of TET2 has dual roles in murine myeloproliferative neoplasms: disease sustainer and disease accelerator (2015)
  • 著者名/発表者名: Kameda T, Shide K, Yamaji T, Kamiunten A, Sekine M, Taniguchi Y, Hidaka T, Kubuki Y, Shimoda H, Marutsuka K, Sashida G, Aoyama K, Yoshimitsu M, Harada T, Abe H, Miike T, Iwakiri H, Tahara Y, Sueta M, Yamamoto S, Hasuike S, Nagata K, Iwama A, Kitanaka A, Shimoda K
  • 雑誌名: Blood 巻: 125 ページ: 304-315
  • DOI: 10.1182/blood-2014-04-555508
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨髄増殖性腫瘍の病態と治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Therapies targeting the MAPK pathway improve bone marrow (BM) fibrosis induced by JAK2V617F(JAK2VF) (2015)
  • 著者名/発表者名: Kotaro Shide, Takuro Kameda, Ayako Kamiunten, Masaaki Sekine, Keiichi Akizuki, Haruko Shimoda, Tomonori Hidaka, Youko Kubuki, Akira Kitanaka, Kazuya Shimoda
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [図書] Hematology AGORA (血液の広場) 2015年春号 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北中明、下田和哉
  • 総ページ数: （23-25）
  • 出版者: 株式会社 毘沙門堂
• [図書] 血液専門医テキスト(改訂第2版) (2015)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 総ページ数: 576（230-234）
  • 出版者: 株式会社 南江堂
• [図書] 新臨床腫瘍学（改訂第4版） －がん薬物療法専門医のために－ (2015)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 総ページ数: (540-546)
  • 出版者: 株式会社 南江堂
• [図書] Principles and Practice 血液・造血器・リンパ系 医学生・レジデントのための必修エッセンス (2015)
  • 著者名/発表者名: 日高智徳、下田和哉
  • 総ページ数: 383 (263-270)
  • 出版者: 株式会社 文光堂
• [図書] 診療の手引きと臨床データ集 血液疾患診療ハンドブック 改訂３版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 幣光太郎、下田和哉
  • 総ページ数: 591(282-293)
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [図書] 難病事典 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北中明、下田和哉
  • 総ページ数: 511(274-277)
  • 出版者: 株式会社学研メディカル秀潤社
• [図書] 今日の治療指針2016年版 私はこう治療している (2015)
  • 著者名/発表者名: 下田和哉
  • 総ページ数: 2096(704-705
  • 出版者: 株式会社 医学書院