| 研究課題/領域番号 |
26461411
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| 研究機関 | 千葉大学 |
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研究代表者 |
仁田 英里子 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (80401123)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | クロマチンリモデリング因子 / BRG1 / BRM / TERT / 造血幹細胞 / エピジェネティクス |
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| 研究実績の概要 |
本研究課題においては、TERTが造血幹細胞を維持する機構の新たな側面を切り取るため、TERTの結合分子に注目して解析を行っている。現在とくに造血幹細胞におけるクロマチンリモデリング因子BRG1およびその相同分子BRMの重要性を検証している。クロマチンリモデリング因子とは、転写の基本単位であるヌクレオソームに結合し能動的にクロマチンを再構築することで、標的遺伝子に対する転写関連タンパク質のアクセスを容易にし、その転写発現を制御する重要な分子である。
造血細胞において造血細胞においてBRG1は前駆細胞や分化した細胞の一部にも発現する一方で、BRMは長期再構築能を持つ未分化な造血幹細胞に特異的に発現し分化した細胞では発現が低下していた。このことから造血幹細胞の維持にはBRMが重要である可能性を考え、BRMノックアウトマウスを用いて解析を行ったところ、競合的造血幹細胞移植においてBRM欠損造血幹細胞は特異的に失われており、BRMが造血幹細胞の長期再構築能維持に重要であることが示された。このときBRM欠損造血幹細胞では細胞周期が活性化しており、BRMは造血幹細胞の静止期維持に貢献していることが示唆された。これらの性質はいずれも造血幹細胞特異的に見られ、BRMが造血幹細胞特異的な制御因子であると考えられる。
さらにBRMが造血幹細胞を制御する分子機構の詳細にアプローチするため、BRM欠損造血幹細胞を移植し、ドナー由来細胞を分離してRNA-sequenceによる発現遺伝子解析を行い、BRMが幹細胞因子や細胞の生存に必須な分子、細胞周期制御分子など多くの重要な遺伝子の発現を制御していることを明らかにした。また現在、造血幹細胞を用いたChIP-sequenceを行い、BRMが直接的に制御する標的遺伝子の探索を行っている。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
BRM欠損造血幹細胞の生物学的な機能解析が概ね終了し、現在、その分子機構について網羅的なアプローチを進めている。RNA-sequenceによる遺伝子発現解析は既に行い、ChIP-sequenceについては実験系を確立して執行し、現在ドライなデータ解析を行っているところである。
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| 今後の研究の推進方策 |
現在解析が進行中であるChIP-sequenceのデータとRNA-sequenceのデータを合わせて、網羅的にBRMの標的遺伝子と造血幹細胞を制御する鍵分子について解析したのち、それを裏付けるための生物学的検討を加えて論文としてまとめ、報告する。
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