アンジオクライン分子シグナルの白血病・リンパ腫病態における機能解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461415
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 服部 浩一 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10360116)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 血液内科学 / 生体分子 / 酵素 / 細胞・組織 / 血管新生

研究実績の概要

平成27年度までの研究で、研究者らは、アンジオクライン分子及びその受容体の細胞外ドメイン分泌(プロセシング)を制御するマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)あるいは血液線維素溶解系(線溶系)に代表されるセリンプロテアーゼ等の各種プロテアーゼの活性が、白血病・リンパ腫の疾患モデルにおいて、病勢に応じて増減すること、そして分泌されるアンジオクライン因子により、腫瘍細胞、及び炎症性細胞の動態が制御されることを明らかにした。また研究者らは、線溶系亢進によるプラスミンの生成が、アンジオクライン分子の産生、分泌制御を介して、組織幹細胞、そして炎症性細胞を含む造血系細胞の分化・増殖、末梢組織中への動員を調節していること、加えてこれを基礎とした炎症性腸疾患、移植片対宿主病(GVHD)、あるいは敗血症をはじめとする炎症性疾患の新しい病態制御機構を明らかにした。さらに研究者らは、神戸学院大学との共同研究により開発された新規のプラスミン阻害剤、また東北大学との共同研究により開発されたプラスミノーゲン活性化抑制因子(PAI-1)阻害剤や遺伝子組み換え型のプラスミノーゲン活性化因子が、各種細胞の動態を制御し、細胞分化、組織再生に寄与することを学会発表した。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

今年度迄の達成度としては、白血病・リンパ腫の発症型モデルとして、白血病関連遺伝子導入細胞移植により白血病病態により則したモデルを確立できたこと、またこのモデルを通じて、代表者らが、本研究の目的としている白血病・リンパ腫病態におけるアンジオクライン分子動態が、マトリックスメタロプロテアーゼ、あるいは血液線維素溶解系によって制御されていることを明らかとし、この時点で論文報告出来たことから、一定の研究成果を挙げていると判断している。また今年度の研究で、線溶系の活性化を起点として、造血微小環境を構築する血管内皮系細胞と間葉系幹細胞との間で、アンジオクライン分子を介した相互作用が惹起され、白血病細胞動態が制御されることを示唆した点も研究課題には寄与があった。これらの研究については、現在複数の論文を投稿中であり、追加実験を進めていること、またアンジオクライン分子の一つであるEpidermal Growth Factor like domain 7(Egfl-7)が造血幹細胞の増殖に関与していることを基礎実験で確認しつつあり、白血病・リンパ腫での役割も精査中であること等も今後、さらなる研究課題の達成に貢献が期待出来る点である。加えて臨床面においては、白血病・リンパ腫に対するPAI-1阻害剤による造血組織再生促進療法が、東海大学において臨床試験に入っており、研究者らは、これについてもアドバイザー的役割を依頼された。こうした臨床治験を通じて、本研究の内容が、臨床病態で再確認されることも期待される。

今後の研究の推進方策

来年度以降は、白血病・リンパ腫におけるアンジオクライン分子群、及びこれらの血管内皮細胞をはじめとする供給細胞の活性・動態を含め、計画にありながら、代表者の異動の関係もあって研究が進んでいなかった、動物実験と臨床検体との両面からアンジオクライン分子とAkt/mTOR経路、白血病・リンパ腫の微小環境構成分子との相互作用を含めたアンジオクライン分子の分泌産生機構の解明について、代表者が東京大学医科学研究所を兼務することとなったことから改めて、これらを主眼に据えた研究を進めることにする。また当初予定していた自然発症型の白血病・リンパ腫モデルについても、今年度までに確立した発症型モデルの使用等、当面可能な範囲から、生体内での白血病・リンパ腫におけるアンジオクライン分子群動態の網羅的解析を試みながら、白血病・リンパ腫細胞と微小環境構成細胞との相互作用等、生体内外の実験系でその機能解明をおおむね研究計画に沿って進めていく予定である。また今年度まで他大学との共同開発を進めてきた、各種アンジオクライン分子の分泌・産生を制御する線溶活性を調節する各種薬剤による白血病・リンパ腫治療への移植医療を含めた臨床応用ついても、粘り強く継続し、トランスレーショナルリサーチとしての出口も意識しつつ展開し、これを推進していくこととする。

研究成果

• [雑誌論文] 新着論文 要約と解説 New Arrival & Comments Cox TR, Rumney RM, Schoof EM, et al: The hypoxic cancer secretome inducespre- metastatic bone lesions through lysyl oxidase. Nature 522: 106-110, 2015 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 雑誌名: Olive-骨代謝病と生活習慣病の連関 巻: 6 ページ: 29-32
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] マトリックスメタロプロテイナーゼによるがん転移制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一 本庄薫平
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 257 ページ: 1223-1228
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cancer therapy targeting the fibrinolytic system (2016)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Eiamboonsert S, Salama Y, Shimazu H, Dhahri D, Munakata S Tashiro Y and Hattori K
  • 雑誌名: Advanced Drug Delivery Rev 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.addr.2015.11.010. Epub 2015 Nov 14. Review.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Role of mesenchymal stem cell-derived factor in tissue regeneration and cancer progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, Dhahri D, Eiamboonsert S, Salama Y, Shimazu H, Munakata S and Hattori K
  • 雑誌名: Cell Mol Life Sci 巻: 72 ページ: 4759-4770
  • DOI: 0.1007/s00018-015-2035-7. Epub 2015 Sep 9.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of plasmin attenuates murine acute graft-versus-host disease mortality by suppressing the matrix metalloproteinase-9-dependent inflammatory cytokine storm and effector cell trafficking (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato A,Nishida C,Sato-Kusubata K,Ishihara M,Tashiro Y,Gritli I,Shimazu H, Munakata S,Yagita H,Okumura K,Tsuda Y,Okada Y,Tojyo A,Nakauchi H, Takahashi S,Heissig B and Hattori K
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 29 ページ: 145-156
  • DOI: 1038/leu.2014.151. Epub 2014 May 5.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Inhibition of plasmin protects against colitis in mice by suppressing matrix metalloproteinase-9-mediated cytokine release from myeloid cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Tashiro Y, Nishida C, Sato A, Komiyama H, Shimazu H, Dhahri D, Salama Y, Eiamboonser S,Takeda K,Yagita H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Sakamoto K, Heissig B, and Hattori K
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 148 ページ: 565-578
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2014.12.001. Epub 2014 Dec 6.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 血管ニッチにおけるアンジオクライン因子による幹細胞制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 服部浩一
  • 雑誌名: がん微小環境と標的治療 実験医学増刊号 巻: 33 ページ: 112-117
• [雑誌論文] がん増殖における炎症性細胞と微小環境の相互作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: Heissig B, 服部浩一
  • 雑誌名: がん微小環境と標的治療 実験医学増刊号 巻: 33 ページ: 67-72
• [学会発表] Roles of fibrinolytic factors for the progression of HPS/MAS (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimazu H. Tashiro Y. Nakauchi H. Heissig B, HattoriK
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 金沢市
  • 年月日: 2015-10-16
• [学会発表] 腹腔内癒着における線溶系阻害因子PAI-1の機能解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宗像慎也 本庄薫平 島津浩 田代良彦 市村敦彦 段孝 宮田敏男 Beate Heissig 服部浩一 坂本一博
  • 学会等名: 第70回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-07-15
• [学会発表] nhibition of plasmin protects against experimental colitis by suppressing the matrix metalloproteinase-9-mediated cytokine release from myeloid cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Munakata S, Tashiro Y, Sakamoto K,Okada Y, Heissig B, Hattori K
  • 学会等名: Digestive disease week (DDW)
  • 発表場所: Washington,DC, USA
  • 年月日: 2015-05-16
  • 国際学会
• [学会発表] 腔内癒着における線溶系阻害因子PAI-1の機能解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 本庄薫平, 塚本亮一, 植山孝恵, 伊藤慎吾, 市川亮介, 呉一眞, 盧尚志, 田代良彦, 宗像慎也, 高橋玄, 小見山博光, 小島豊, 五藤倫敏, 冨木裕一, 市村敦彦, 段孝, 宮田敏男, Beate Heissig, 服部浩一, 坂本一博
  • 学会等名: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 愛知県
  • 年月日: 2015-04-18
• [備考] 東京大学医科学研究所 幹細胞治療研究センター
  • URL: http://stemcell-u-tokyo.org/
• [備考] 順天堂大学 News & Information 炎症性腸疾患の新たな病態機序を解明
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/pdf/news17.pdf