白血病p53による白血病微小環境の変調

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461425
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 小島 研介 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10332793)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: p53

研究実績の概要

白血病細胞が能動的に自己のp53シグナルをOFFにすることで、白血病を支える白血病微小環境を、白血病細胞にとって都合のよいように調整しているという仮説をたて、造血器腫瘍がもつp53の機能異常が、白血病微小環境に与える影響と、白血病微小環境から腫瘍へのフィードバックに与える影響とそのメカニズム、さらにはp53による白血病―白血病微小環境のフィードバック・ループの治療制御を目指した研究をおこなっている。骨髄微小環境を模した急性骨髄性白血病（AML）モデルにおいて、白血病細胞は間葉系幹細胞（MSC）のNFkB経路の活性化を誘導することがわかったが、これはAML/MSCいずれに対してもp53非依存性であった。また、放射線刺激/MDM2阻害によって誘導されるp53の活性化はMSCのCXCL12の発現を抑制したが、これもAML のp53非依存性であった。Isogenicな白血病・リンパ腫細胞を用いてp53の発現状態を制御し、それがMSCに与える影響を検討したが、造血器腫瘍細胞がMSCに与える刺激効果はp53に強く影響を受けるものではなかった。そこで、骨髄微小環境においても抗白血病効果を示す薬剤を抽出した。多くの通常抗がん剤、FLT3阻害剤は、MSCとの共培養環境では抗白血病効果が減弱した（50-80％）が、 MDM2阻害、XPO1およびBMI-1阻害はこのような環境下でも十分な抗白血病効果を示した。XPO1阻害やBMI-1阻害もp53の活性化を誘導するので、これらが白血病微小環境による白血病保護を無効化するかどうか検討を進めている。さらに、p53の機能的な活性化誘導を惹起するため、p53のリン酸化による転写活性化を企図し、PPM1D阻害を用いて白血病―白血病微小環境のフィードバック・ループの破綻を目指した検討もおこなっている。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究実績の概要に記載するように、当初の仮説の通りには研究は進行していないが、そこから得られたデータをもとに、幾つかの研究が生まれ、ピットフォールは回避された。研究成果も順調に得られており、本研究助成金による研究による主論文としてCancer Scienceに2報（2014 & 2015）掲載に至り、Oncotargetも現在修正投稿中である。また派生的に幾つかの研究（Cell Reports 2015、Sience Signaling 2016）へ、本研究成果は転化されている。また、NSGマウスを用いたPDXモデルも確立された。

今後の研究の推進方策

骨髄微小環境を模した in vitroモデル、マウス PDXモデルを用いて、分子生物学的手法を用いてp53による白血病―白血病微小環境のフィードバック・ループの治療的制御を目指した研究をさらにすすめてゆく。なお、患者白血病細胞の使用に関しては院内審査委員会の承認を得ている。

研究成果

• [国際共同研究] MD Anderson Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: MD Anderson Cancer Center
• [雑誌論文] ATF4 induction through an atypical integrated stress response to ONC201 triggers p53-independent apoptosis in hematological malignancies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Kojima K, Chachad D, Ruvolo P, Ruvolo V, Jacamo RO, Borthakur G, Mu H, Zeng Z, Tabe Y, Allen JE, Wang Z, Ma W, Lee HC, Orlowski R, Sarbassov dos D, Lorenzi PL, Huang X, Neelapu SS, McDonnell T, Miranda RN, Wang M, Kantarjian H, Konopleva M, Davis RE, Andreeff M.
  • 雑誌名: Science Signaling 巻: 9 ページ: ra17
  • DOI: doi: 10.1126/scisignal.aac4380.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Results of the Phase I Trial of RG7112, a Small-Molecule MDM2 Antagonist in Leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Andreeff M, Kelly KR, Yee K, Assouline S, Strair R, Popplewell L, Bowen D, Martinelli G, Drummond MW, Vyas P, Kirschbaum M, Iyer SP, Ruvolo V, González GM, Huang X, Chen G, Graves B, Blotner S, Bridge P, Jukofsky L, Middleton S, Reckner M, Rueger R, Zhi J, Nichols G, Kojima K.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Research 巻: 22 ページ: 868-876
  • DOI: doi: 10.1158/1078-0432.CCR-15-0481.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Preclinical activity of the novel BMI-1 inhibitor PTC-209 in acute myeloid leukemia: implications for leukemia therapy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Maeda A, Chachad D, Ishizawa J, Yi Hua Q, Kornblau SM, Kimura S, Andreeff M, Kojima K.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 106 ページ: 1705-1713
  • DOI: doi: 10.1111/cas.12833.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Mitochondrial profiling of acute myeloid leukemia in the assessment of response to apoptosis modulating drugs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Kojima K, McQueen T, Ruvolo V, Chachad D, Nogueras-Gonzalez GM, Huang X, Pierceall WE, Dettman EJ, Cardone MH, Shacham S, Konopleva M, Andreeff M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0138377
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0138377.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression, function, and targeting of the nuclear exporter chromosome region maintenance 1 (CRM1) protein (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Kojima K, Hail N Jr, Tabe Y, Andreeff M. Expression, function, and targeting of the nuclear exporter chromosome region maintenance 1 (CRM1) protein.
  • 雑誌名: Pharmacol & Therapeutics 巻: 153 ページ: 25-35
  • DOI: doi: 10.1016/j.pharmthera.2015.06.001.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Ribosomal biogenesis and translational flux inhibition by the selective inhibitor of nuclear export (SINE) XPO1 antagonist KPT-185. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tabe Y*, Kojima K*, Yamamoto S, Sekihara K, Matsushita H, Davis RE, Wang Z, Ma W, Ishizawa J, Kazuno S, Kauffman M, Shacham S, Fujimura T, Ueno T, Miida T, Andreeff M (*equal contribution).
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0137210
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0137210.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The novel combination of dual mTOR inhibitor AZD2014 and pan-PIM inhibitor AZD1208 inhibits growth in acute myeloid leukemia via HSF pathway suppression. (2015)
  • 著者名/発表者名: Harada M, Benito J, Yamamoto S, Kaur S, Arslan D, Ramirez S, Jacamo R, Platanias L, Matsushita H, Fujimura T, Kazuno S, Kojima K, Tabe Y, Konopleva M.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 37930-47
  • DOI: doi: 10.18632/oncotarget.6122.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] MDM2 Inhibitor, Nutlin 3a, induces p53 dependent autophagy in acute leukemia by AMP kinase activation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Borthakur G, Duvvuri S, Ruvolo V, Tripathi DN, Piya S, Burks J, Jacamo R, Kojima K, Ruvolo P, Fueyo-Margareto J, Konopleva M, Andreeff M. MDM2 Inhibitor, Nutlin 3a, induces p53 dependent autophagy in acute leukemia by AMP kinase activation.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 ページ: e0139254
  • DOI: doi:10.1371/journal.pone.0139254.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] MLL-Rearranged Acute Lymphoblastic Leukemias Activate BCL-2 through H3K79 Methylation and Are Sensitive to the BCL-2-Specific Antagonist ABT-199. (2015)
  • 著者名/発表者名: Benito JM, Godfrey L, Kojima K, Hogdal L, Wunderlich M, Geng H, et al.
  • 雑誌名: Cell Reports 巻: 13 ページ: 2715-27.
  • DOI: doi: 10.1371/journal.pone.0138377.
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] The PPM1D inhibitor GSK2830371 has p53-dependent anti-lymphoma effects and enhances bortezomib-induced apoptosis in mantle cell lymphoma (2016)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Kojima, Mariko Yoshimura, Aya Maeda, Hiroaki Kitamura, Yuki Nishida, Shinya Kimura
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: New Orleans
  • 年月日: 2016-04-19
  • 国際学会
• [学会発表] Targeting BMI-1 by the novel BMI-1 inhibitor PTC596 in acute leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nishida, Aya Maeda, Liangxian Cao, Melissa Dumble, Shinya Kimura Thomas W. Davis and Kensuke Kojima
  • 学会等名: 2015 AACR-NCI-EORTC Molecular Targets and Cancer Therapeutics Conference
  • 発表場所: Boston
  • 年月日: 2015-11-06
  • 国際学会
• [学会発表] Preclinical activity of the novel BMI-1 inhibitor PTC-209 in acute myeloid leukemia (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nishida, Aya Maeda, Shinya Kimura, Thomas W. Davis, Kensuke Kojima
  • 学会等名: 日本血液学会総会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2015-10-17
• [学会発表] マントル細胞リンパ腫におけるPPM1D阻害剤によるp53依存性のアポトーシス誘導効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉村麻里子、木村晋也、小島研介
  • 学会等名: 日本癌学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-10-10
• [学会発表] BMI-1 inhibition by PTC-209 induces mitochondrial apoptosis in acute myeloid leukemia cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Kensuke Kojima, Yuki Nishida, Aya Maeda, Dhruv Chachad, Hiroaki Kitamura, Jo Ishizawa, Michael Andreeff, Shinya Kimura
  • 学会等名: American Association for Cancer Research (AACR) 2015 Annual Meeting
  • 発表場所: Philadelphia
  • 年月日: 2015-04-21
  • 国際学会
• [図書] Targeted Therapy of Acute Myeloid Leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Vassilev LT.
  • 総ページ数: 16
  • 出版者: Springer
• [図書] Targeted Therapy in Translational Cancer Research. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Andreeff M.
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: John Wiley & Sons
• [備考] 佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科＞スタッフ紹介
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/65.html