白血病p53による白血病微小環境の変調

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461425
• 研究機関: 佐賀大学
• 研究代表者: 小島 研介 佐賀大学, 医学部, 准教授 (10332793)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 白血病 / p53 / 微小環境 / 幹細胞 / MDM2

研究実績の概要

白血病細胞が能動的に自己のp53シグナルをOFFにすることによって、白血病を支える白血病微小環境を白血病細胞が白血病細胞にとって都合のよいように調整しているという仮説をたてた。急性骨髄性白血病の治療抵抗性にかかわる遺伝子異常である FLT3-ITDは、AKT-MDM2経路を介して白血病の p53機能を抑制していた。白血病が白血病を支える微小環境に与える影響と、白血病微小環境から白血病へのフィードバック効果を、骨髄微小環境を模した急性骨髄性白血病モデルを用いて検証をおこなった。一定量以上の放射線照射や特定の化学療法剤、あるいはMDM2、XPO1、PPM1D等の p53制御因子を能動的にコントロールすることにより、白血病のみならず白血病を支持する間葉系細胞においてp53の活性化を誘導したところ、急性の p53の活性化は（１）白血病細胞の PD-L1発現を抑制するとともに、（２）白血病細胞を支える間葉系細胞に SDF-1 (CXCL12)の発現・分泌の低下を誘導することが明らかになった。いずれも転写レベルでの抑制が認められており、後者は p53-HIF1経路の関与が疑われた。続いて、腫瘍内不均一性と多剤耐性を示す幹細胞の存在による、造血器腫瘍治療耐性の打破を目指し、p53非依存性の治療戦略の可能性を検討した。その中で、BMI-1阻害は急性骨髄性白血病（幹細胞を含む）に対して細胞死誘導効果、および造血支持細胞（間葉系細胞）に白血病支持機能の阻害作用を有することを明らかにした。白血病微小環境を標的にした新たな治療戦略は、治療成果を向上させる可能性が示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] MD ANderson Cancer Center(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: MD ANderson Cancer Center
• [雑誌論文] The novel BMI-1 inhibitor PTC596 downregulates MCL-1 and induces p53-independent mitochondrial apoptosis in acute myeloid leukemia progenitor cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishida Y, Maeda A, Kim MJ, Cao L, Kubota Y, Ishizawa J, AlRawi A, Kato Y, Iwama A, Fujisawa M, Matsue K, Weetall M, Dumble M, Andreeff M, Davis TW, Branstrom A, Kimura S, Kojima K.
  • 雑誌名: Blood Cancer J 巻: 17 ページ: e527
  • DOI: 10.1038/bcj.2017.8.
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] FZR1 loss increases sensitivity to DNA damage and consequently promotes murine and human B cell acute leukemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishizawa J, Sugihara E, Kuninaka S, Mogushi K, Kojima K, Benton CB, Zhao R, Chachad D, Hashimoto N, Jacamo RO, Qiu Y, Yoo SY, Okamoto S, Andreeff M, Kornblau SM, Saya H.
  • 雑誌名: Blood 巻: 129 ページ: 1958-1968
  • DOI: 10.1182/blood-2016-07-726216.
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] The pathophysiological significance of PPM1D and therapeutic targeting of PPM1D-mediated signaling by GSK2830371 in mantle cell lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Maeda A, Yoshimura M, Nishida Y, Kimura S.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 69625-69637
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11904.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Pharmacological activation of wild-type p53 in the therapy of leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima K, Ishizawa J, Andreeff M.
  • 雑誌名: Exp Hematol 巻: 44 ページ: 791-798.
  • DOI: 10.1016/j.exphem.2016.05.014.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [備考] 佐賀大学医学部 血液・呼吸器・腫瘍内科
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/