多発性骨髄腫及びホジキンリンパ腫のPU.1発現誘導を利用した治療応用の基礎研究

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461427
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 奥野 豊 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (80363539)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: DLBCL / びまん性大細胞型B細胞リンパ腫 / PU.1 / 多発性骨髄腫 / 腫瘍抑制因子 / IRF4 / IRF7 / IFNb

研究実績の概要

我々はこれまでPU.1が古典的ホジキンリンパ腫や多発性骨髄腫の腫瘍抑制因子であることを示してきた。我々は更にPU.1をpost germinal B細胞から形質細胞の分化段階でノックアウトしたマウスは18ヶ月齢を越えると70%にびまん大細胞B細胞リンパ腫が発症することを見出した。従って、PU.1は成熟B細胞で腫瘍抑制因子として働き、PU.1が発現していないとDLBCL用のリンパ腫が発症することがわかった。我々はこのDLBCL細胞を3匹分と、コントロール群としてPU.1-loxPマウス2匹分の脾臓B細胞とでRNA-seqを施行して、腫瘍化のメカニズムを探っている。発現上昇していた遺伝子群は主に細胞周期に関わる遺伝子群であり、一方発現低下していたのは免疫に関わるサイトカインや炎症に関わる遺伝子群であった。また免疫グロブリンの可変領域をみると特定の可変領域の配列が増幅しており、このDLBCL細胞がモノクローナルな腫瘍であることが証明された。
これまでPU.1での多発性骨髄腫の腫瘍抑制因子としての機能を解明してきた。PU.1を骨髄腫細胞株に発現させると細胞増殖停止と細胞死が起こる。今回、6つの骨髄腫細胞株全てにおいてPU.1がIRF4の発現を低下させることを示した。更にPU.1が直接IRF4のプロモーターに結合していることを確認した。そしてこのPU.1の結合がIRF4のプロモーター活性を抑えること、それがIRF4プロモーターの二つのPU.1 biding site に依存していることがわかった。またIRF4がIRF7 promoterに結合してその発現を抑えていることが判明し、PU.1によるIRF4の発現低下が IRF7の発現低下を解除してIRF7の発現を上げ、その結果IFNbの発現を上昇させアポトーシスを引き起こしていることを突き止めた。

研究成果

• [雑誌論文] PU.1 acts as tumor suppressor for myeloma cells through direct transcriptional repression of IRF4 (2017)
  • 著者名/発表者名: Ueno N, Nishimura N, Ueno S, Endo S, Tatetsu H, Hirata S, Hata H, Matsuoka M, Mitsuya H, Okuno Y.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 ページ: 4481-4497
  • DOI: 10.1038/onc.2017.79
  • 査読あり
• [雑誌論文] Restoring PU.1 induces apoptosis and modulates viral transactivation via interferon-stimulated genes in primary effusion lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Goto H, Kariya R, Kudo E, Okuno Y, Ueda K, Katano H, Okada S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 36 ページ: 5252-5262
  • DOI: 10.1038/onc.2017.138.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cell adhesion molecule-1 (CADM1) expressed on adult T-cell leukemia/lymphoma cells is not involved in the interaction with macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komohara Y, Ma C, Yano H, Pan C, Horlad H, Saito Y, Ohnishi K, Fujiwara Y, Okuno Y, Nosaka K, Shimosaki S, Morishita K, Matsuoka M, Wakayama T, Takeya M.
  • 雑誌名: J Clin Exp Hematop. 巻: 57 ページ: 15-20
  • DOI: 10.3960/jslrt.17003
  • 査読あり
• [雑誌論文] A xenograft model reveals that PU.1 functions as a tumor suppressor for multiple myeloma in vivo. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Endo S, Ueno S, Ueno N, Tatetsu H, Hirata S, Hata H, Komohara Y, Takeya M, Mitsuya H, Okuno Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 486 ページ: 916-922
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.03.124
• [学会発表] PU.1 down-regulates IRF4 by direct transcriptional suppression in myeloma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Niina Ueno, Nao Nishimura, Shikiko Ueno, Shinya Endo, Hiro Tatetsu, Masao Matsuoka, Hiroaki Mitsuya, and Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会
• [学会発表] A case of multiple myeloma suffered from interstitial pneumonitis induced by carfilzomib treatment (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyu Sonoda, Hiro Tatetsu, Shikiko Ueno, Yawara Kawano, Kisato Nosaka, Masao Matsuoka, Yutaka Okuno
  • 学会等名: 日本血液学会