急性骨髄性白血病の再発における遺伝子異常の解析

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461431
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 麻生 範雄 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (50175171)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 急性骨髄性白血病 / 再発 / 遺伝子変異 / サブクローン

研究実績の概要

本年度は主に急性骨髄性白血病症例の初発時と再発時における遺伝子異常の解析を行った。既知の遺伝子変異として、AMLにおいて遺伝子変異の頻度が高いNPM1、FLT3、CEBPA、IDH1、IDH2、DNMT3A、WT1およびTP53などの遺伝子変異の有無を検索した。NPM1変異例ではDNMT3A、FLT3、IDH1あるいはIDH2変異との共存を認めることが多かった。初発時と再発時のペア検体において、これらの共存する遺伝子変異が消失したり、新たに出現する場合が数例に認められた。これらの再発時に新たに獲得した遺伝子変異が初発時に微少なサブクローンとして存在したか、解析中である。
また、本年度は家族性の急性骨髄性白血病の原因となるCEBPA遺伝子変異の解析を英国のグループとの共同研究によって行った。自施設症例を含む10家系24例の解析において、N端の胚細胞変異に加えてC端の体細胞変異を有する例がほとんどであった。全エクソン解析により、共存する遺伝子変異として、通常の急性骨髄性白血病とは異なり、GATA2およびWT1遺伝子変異が多いという特徴を認めた。比較的再発の頻度は高いが、家族性CEBPA変異例の予後は散発例と比較して有意に良好であった。診断時と再発時の検体の解析により、多くの例で再発時には異なる体細胞変異を認め、診断時のクローンの再発ではなく胚細胞変異に伴う2回目の急性骨髄性白血病の新規発症であることが証明された。これらの特徴は急性骨髄性白血病の約10％を占める散発のCEBPA変異例の解析にも有用と考えられ、再発の分子モデルとなりうることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

研究計画に沿って、急性骨髄性白血病の初発および再発検体を用いて既知の遺伝子異常を解析した。再発時に新たに獲得した遺伝子変異は初発時に微少なサブクローンとして存在していたか、解析中である。また、再発時に消失した遺伝子変異についても初発時にメインクローンとは別のサブクローンではなかったか検討中である。これらの点に関して、実施計画の目的をほぼ予定通り達成していると考える。しかし、診断時、再発時のペア検体の解析が可能な症例は限られているためまだ十分な検討ができていない。計画では比較的大きな遺伝子異常をSNPアレイを用いて検討する予定であったが、準備している全エクソンシーケンスにより網羅的に解析可能と考え、SNPアレイを用いた解析の変更を予定している。

今後の研究の推進方策

急性骨髄性白血病の再発時の遺伝子変異が初発時にも微少なサブクローンとして存在したか、あるいは新しく獲得したものであったかについて解析中である。初発時および再発時のペア検体における全エクソンシーケンスによる網羅的解析および単一細胞解析の予備実験中である。これらの解析により急性骨髄性白血病における臨床上の最大の課題である再発の分子病態を明らかにし、予後予測としての臨床応用を検討する予定である。また、急性骨髄性白血病の発症や進展に関与する遺伝子変異は年々新たに報告されているので学会報告などにおける情報収集にも努めて、研究計画の推進に資す予定である。さらに、初発および再発のペア検体の症例数を増やすために他施設との共同研究を計画している。

研究成果

• [国際共同研究] Barts Cancer Institute(United Kingdom)
  • 国名: 英国
  • 外国機関名: Barts Cancer Institute
• [雑誌論文] Proposal of criteria for dyserythropoiesis in the diagnosis of myelodysplastic syndromes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawai N, Matsuda A, Jinnai I, Ichimura T, Kayano H, Okamura D, Ishikawa M, Maeda T, Hata T, Miyazaki Y, Asou N, Bessho M, Tomonaga M.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 103 ページ: 227-233
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1916-8.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lenalidomide in relapsed adult T-cell leukaemia-lymphoma or peripheral T-cell lymphoma (ATLL-001): a phase 1, multicentre, dose-escalation study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ogura M, Imaizumi Y, Uike N, Asou N, Utsunomiya A, Uchida T, Aoki T, Tsukasaki K, Taguchi J, Choi I, Maruyama D, Nosaka K, Chen N, Midorikawa S, Ohtsu T, Tobinai K.
  • 雑誌名: Lancet Haematol 巻: 3 ページ: e107-118
  • DOI: 10.1016/S2352-3026(15)00284-7.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Unrelated bone marrow transplantation or immediate umbilical cord blood transplantation for patients with acute myeloid leukemia in first complete remission. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yanada M, Kanda J, Ohtake S, Fukuda T, Sakamaki H, Miyamura K, Miyawaki S, Uchida N, Maeda T, Nagamura-Inoue T, Asou N, Morishima Y, Atsuta Y, Miyazaki Y, Kimura F, Kobayashi Y, Takami A, Naoe T, Kanda Y.
  • 雑誌名: Euro J Haematol 巻: 94 ページ: -
  • DOI: 10.1111/ejh.12723
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disease evolution and outcomes in familial AML with germline CEBPA mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tawana K, Wang J, Renneville A, Hills R, Loveday C, Savic A, Van Delft FW, Treleaven J, Georgiades P, Uglow E, Asou N, Uike N, Debeljak M, Jazbec J, Ancliff P, Gale R, Thomas X, Mialou V, Döhner K, Bullinger L, Preudhomme C, Chelala C, Cavenagh J, Fitzgibbon J, et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 126 ページ: 1214-1223
  • DOI: 10.1182/blood-2015-05-647172.
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Genetic Predispositions to Myeloid Neoplasms Caused By Germline DDX41 Mutations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeda J, Yoshida K, Makishima H, Yoshizato T, Shiozawa Y, Shiraishi Y, Okuno Y, Kon A, Nagata Y, Kataoka K, Chiba K, Tanaka H, Sanada M, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Nakamaki T, Ishiyama K, Haigaishi A, Chiba S, Mori H, Asou N, Kiyoi H, Miyazaki Y, Naoe T, Kubo M, Polprasert C, Maciejewski JP, Ogawa S, et al.
  • 学会等名: 57th ASH Annual Meeting & Exposition
  • 発表場所: Orange Country Convention Center, Orlando, U.S.A
  • 年月日: 2015-12-05 – 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] WT1 mRNA levels in peripheral blood may be a predictive marker on response to azacitidine in MDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Matsuda A, Okamura D, Ishakawa M, Kohri M, Takahashi N, Niitsu N, Kawai N, Asou N, Bessho M.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他、金沢市、石川県
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Succesful treatment with dasatinib and chemotherapy for an ALL harboring a rare e14a3 BCR-ABL. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishikawa M, Okamura D, Maeda T, Kawai N, Matsuda A, Minauchi K, Imai K, Asou N.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他、金沢市、石川県
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Relatonship between morphological features and gene mutations in de novo AML. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamijo R, Itonaga H, Kihara R, Nagata Y, Hata T, Asou N, Ohatake S, Ogawa S, Naoe T, Kiyoi H, Miyazaki Y.
  • 学会等名: 第77回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂他、金沢市、石川県
  • 年月日: 2015-10-16 – 2015-10-18
• [学会発表] Predicitive impact of baseline WT1 mRNA expression level in peripheral blood on response to azacitidine in MDS patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda T, Matsuda A, Okamura D, Ishikawa M, Kohri M, Takahashi N, Niitsu N, Kawai N, Asou N, Bessho M.
  • 学会等名: The 6th JSH International Symposium 2015
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテルウエスト、軽井沢町、長野県
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-23
  • 国際学会
• [学会発表] Morphologic analysis to create suitable criteris for dyserythropoiesis in the diagnosis of myelodysplastic syndromes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawai N, Matsuda A, Jinnai I, Ichimura T, Kayano H, Okamura D, Ishikawa M, Maeda T, Hata T, Miyazaki Y, Asou N, Bessho M, Tomonaga M.
  • 学会等名: The 6th JSH International Symposium 2015
  • 発表場所: 軽井沢プリンスホテルウエスト、軽井沢町、長野県
  • 年月日: 2015-05-22 – 2015-05-23
  • 国際学会