| 研究課題/領域番号 |
26461433
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| 研究機関 | 日本医科大学 |
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研究代表者 |
田村 秀人 日本医科大学, 医学部, 准教授 (70256949)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 多発性骨髄腫 / SLAMファミリー分子 / CD229 / SLAMF7 / 免疫治療 |
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| 研究実績の概要 |
多発性骨髄腫は骨病変、腎障害、血球減少などを特徴とする疾患で、治療の進歩により予後は画期的に改善したものの未だ治癒困難である。さらなる予後の改善、あるいは治癒を目指すために、腫瘍微小環境での腫瘍細胞の増殖や薬剤耐性メカニズム、さらには腫瘍免疫抑制機序の解明が必須である。本研究では骨髄腫細胞だけでなくリンパ球や樹状細胞にも発現するSLAMファミリー(SLAMF)分子であるSLAMF3(CD229)やSLAMF7(CS-1)などに着目し、研究を進めている。これらの分子は同分子をリガンドとして認識し、SAPファミリーアダプター蛋白を介して活性化シグナルを入れるが、骨髄腫細胞においてはそれらSLAMF分子の発現と機能については不明な点も多い。そこで本研究では、骨髄腫におけるそれらSLAMF分子の機能について解析し、骨髄腫病態の解明を行うとともに新規骨髄腫治療の開発を目的としている。
これまでに200症例を超える患者の骨髄腫細胞および10種以上のヒト骨髄腫細胞株を使用した解析において、これらSLAMF分子は形質細胞特異的抗原CD138の発現が低下した進行症例でもその発現強度は維持されており、また、骨髄腫細胞増殖に重要な役割を果たしていることが明らかとなった。しかし、既知のSLAMF 分子関連アダプター蛋白の発現は骨髄腫細胞にはみられず、現在、腫瘍増殖に関与するアダプター蛋白の同定を行っている。
本研究により骨髄腫におけるSLAMF分子群の機能、すなわち、骨髄腫細胞の増殖と薬剤耐性機序や、免疫細胞の活性化あるいは増殖抑制などが明らかとなりつつある。さらにその発現は進行症例でも維持されており、骨髄腫細胞を同定する抗原として有用であるとともに、抗体やT細胞を用いた免疫治療の標的となる。今後はこれらの知見を基に、免疫抑制や薬剤耐性の解除による新規治療戦略の開発を行う予定である。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本研究では骨髄腫細胞およびリンパ球や樹状細胞などの免疫細胞に発現するSLAMファミリー(SLAMF)分子SLAMF3、SLAMF7の骨髄腫病態における機能について解析を進めている。これまでに、多くのヒト骨髄腫細胞株（一部の細胞株は当施設で難治性骨髄腫患者から樹立）を用いて、SLAMF分子群の発現と機能について解析が進行しており、骨髄腫細胞株におけるそれらSLAMF分子の発現および機能について研究成果がでている。また、骨髄腫細胞におけるSAPファミリーアダプター分子群の発現解析をするなど、SLAMF分子からのシグナル伝達についても検討が進んでいる。さらに、200症例以上の無症候性および症候性骨髄腫患者より診断時の骨髄細胞を採取、フローサイトメトリーを用いて患者骨髄腫細胞におけるSLAMF分子の発現を観察、臨床的特徴や予後不良染色体との関連について解析した。これらの研究成果はすでに学会等で報告しており、今後の新規免疫治療に開発に役立つと考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
今後の推進方策として、SLAMF分子群の機能解析をさらに進め、骨髄腫病態における役割を明らかにする予定である。これまでに、骨髄腫細胞株にレンチウィルスによるshRNA を用いたSLAM F分子のノックダウンの結果より、SLAMF分子が腫瘍細胞増殖に直接的に関与していることが判明した。そこで、SLAMF細胞内シグナル伝達するアダプター蛋白の同定を試みるとともに、骨髄腫関連SLAMF分子発現を低下させることにより遺伝子発現の変化を観察する。さらに新規治療法として骨髄腫治療薬とSLAMF細胞内シグナル伝達抑制の併用により骨髄腫細胞傷害効果が増強するか検討する。
さらに、SLAMF分子群が免疫細胞に及ぼす効果として、健常者のNK細胞およびT細胞、およびSLAMF分子群が高度発現する骨髄腫細胞株を用いて、レンチウィルスによるshRNAを用いたSLAMF分子のノックダウンを行い、SLAMF分子陰性細胞株を作成し、コントロール(CONT)細胞と比較検討する。具体的な項目として、骨髄腫関連SLAMF分子群が腫瘍特異的細胞傷害性Tリンパ球、CD4+ T細胞およびサイトカイン産生、樹状細胞や骨髄由来抑制細胞に及ぼす影響について検討を進める予定である。
さらに、マウス骨髄腫モデルを用いて、骨髄腫関連SLAM分子群の役割についてin vivoで解析する。これらの結果より新規治療戦略似ついて検討し、新規免疫治療の開発を目指す。
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