| 研究実績の概要 |
今年度は, 皮膚マクロファージのturn overおよび移植片対宿主病 (GVHD)に果たす役割を研究した。G-CSFを投与したドナーマウスから採取した脾細胞を, 主要組織適合性抗原複合体半合致であるレシピエントマウスに投与すると, 皮膚線維化や脱毛を主体とする皮膚GVHDが生じた。特に, ドナー細胞の表皮/真皮境界および毛包への浸潤が著明であり, これらは主に, T細胞とCD11b陽性のマクロファージであった。これらの細胞浸潤の結果, 毛包の組織幹細胞が著明に傷害され, それに伴って毛包の消失や脱毛が生じている事が示された。GVHDの生じた皮膚では, インターフェロンガンマ依存性にケモカインの発現が上昇しており, インターフェロンガンマシグナルを, JAK1/2阻害剤の局所投与で抑制すると, T細胞およびマクロファージの皮膚への浸潤は有意に抑制され, 組織幹細胞が保護され, GVHDも軽減された。興味深い事に, ステロイドの局所投与では, JAK1/2阻害剤と同様にT細胞やマクロファージの浸潤は抑制されていたが, 皮膚幹細胞は保護されず, 却って皮膚萎縮が生じていた。これらの結果より, 皮膚GVHDにおいて, 皮膚マクロファージはインターフェロンガンマシグナルを介して, 速やかにドナー由来のものに置換されることがわかった。さらにドナーマクロファージやT細胞浸潤は, 組織幹細胞の傷害を起こしてGVHDによる組織傷害を助長している事がわかった。こうした変化を阻害する, JAK1/2阻害剤は, 現在の標準的な治療であるステロイド剤より有効なGVHD治療法である可能性が示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
今回は皮膚に絞ったが, 皮膚の組織マクロファージの再構築と, GVHDでの動態を解明する事ができた。これは, 過去に他のグループからの, マクロファージが皮膚GVHDで重要な役割を果たすという報告を確認する所見である。本研究では, 皮膚GVHDで組織幹細胞が傷害されている事が判明したが, 組織幹細胞の傷害にマクロファージが重要であるか否かは次年度以降に検討する事とする。また, ステロイドはマクロファージの機能抑制に必ずしも有効では無いが, JAK阻害剤は有効である可能性が高い。この点に関しても次年度以降に検討する予定である。
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| 今後の研究の推進方策 |
皮膚GVHDでの皮膚組織マクロファージの役割を解明するため, レシピエントマウスに放射線照射もしくは化学療法による前処置を行い, G-CSFを投与したドナーマウスから脾細胞を移植する。移植後, CSF1レセプター抗体 (clone: AFS98)を投与し, 皮膚マクロファージを除去する。その際, 皮膚幹細胞の傷害が軽減されるかどうかを確認する。皮膚幹細胞を検出するため, LGR5-GFPマウスをレシピエントに使用して移植を行う。マクロファージの浸潤する皮膚GVHDにJAK阻害剤を使用し, 使用前と使用後でマクロファージのTranscriptomeを比較し, マクロファージがGVHDを増悪させる責任分子を同定することを試みる。
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