| 研究課題/領域番号 |
26461447
|
|---|
| 研究機関 | 大阪大学 |
|---|
研究代表者 |
西村 純一 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (80464246)
|
|---|
| 研究分担者 |
金倉 譲 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20177489)
柴山 浩彦 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60346202)
|
|---|
| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
|
| キーワード | 発作性夜間ヘモグロビン尿症 / 溶血 / エクリズマブ / 補体 / 遺伝子多型 |
|---|
| 研究実績の概要 |
エクリズマブ不応例の病態解析
これまでに本邦において345例にエクリズマブが投与され11例の不応例が確認され、全例でC5の単一ミスセンスヘテロ接合性変異c.2654G>Aを同定し、p.Arg885His多型が予測された。その後、400例を超す症例に投与され、さらに4例の不応例が確認されたが、いずれも日本型C5遺伝子多型であった。PNH患者におけるこの変異の保有率（3.8％）は、日本人健常者における保有率（3.5％）と同程度であった。この多型は漢民族集団においても同定された。エクリズマブ不応のアジア系アルゼンチン人患者の1例は、きわめて類似する変異c.2653C>Tを有し、p.Arg885Cysが予測された。in vitroで非変異C5、変異C5はいずれも溶血を引き起こしたが、エクリズマブと結合し、エクリズマブによって阻害されたのは非変異C5のみであった。in vitroにおける非変異C5、変異C5による溶血は、エクリズマブと異なるC5部位に結合するモノクローナル抗体を用いると完全に阻害された。以上のように、エクリズマブ不応例解析のシステムを構築した。
エクリズマブ反応不良例の病態解析
エクリズマブ投与後の血管外溶血顕在化解析のため、当院のエクリズマブ投与患者８例について、PNH型赤血球膜上のC3b蓄積の経過を追ったところ、当初の15ヶ月の観察では全例で増加傾向を認めていたが、その後の観察では頭打ちとなった（30~60%）。８例中唯一臨床的に血管外溶血が問題となっている症例では、IgGが低値（<500mg/dL）で原因不明の感染症を発症し、網内系が活性化（単球増加；20%→40%）し、貧血増悪を繰り返しているが、必ずしもC3b蓄積（30%）は多くなかった。エクリズマブ反応不良の要因は多岐に渡るので、症例ごとの詳細な解析が必要と思われた。
|
| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
エクリズマブ不応例の病態解析
エクリズマブ不応例解析のシステムを構築したので、今後は世界各国からの不応例解析にも対応可能となり、不応例の病態解析を推進していく。
エクリズマブ反応不良例の病態解析
エクリズマブ反応不良例の実態調査については、ワーキンググループを立ち上げプロトコール作成に向けて準備を進めているが、観察研究として実施可能か、介入研究が不可避か、また予算面の問題もあり実現に至っていない。Human TPO Immunoassayキットを用いたTPO測定と多項目自動血球分析装置XE-5000を用いた網状血小板測定による骨髄不全症の解析については、順調にすすんでいる。
|
| 今後の研究の推進方策 |
エクリズマブ不応例の病態解析
世界各国からの不応例の病態解析を推進していくとともに、エクリズマブの適応拡大に伴い、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）等に対する不応例についても積極的に対応していきたい。
エクリズマブ反応不良例の病態解析
反応不良については血管内溶血も考慮する必要があると考えられ、大阪大学医学部附属病院中央検査部との共同研究によるフローサイトメトリーを用いた尿ヘモジデリンの定量化とその他の臨床検査所見（LDH、ハプトグロビン、尿潜血、尿ヘモジデリン）を比較することにより解析していく。
|
