研究課題
エクリズマブ不応例の病態解析本邦において400例を超す症例にエクリズマブが投与され15例の不応例が確認され、全例でC5の単一ミスセンスヘテロ接合性変異c.2654G>Aを同定し、p.Arg885His多型が予測されていた。その後、500例を超す症例に投与され、さらに2例の不応例が確認された。PNH患者におけるこの変異の保有率（3.4％）は、日本人健常者における保有率（3.5％）と同程度であった。この多型は漢民族集団においても同定された（120例中1例）が、100例の英国人、90例のメキシコ現住民には確認できなかった。エクリズマブ不応のアジア系アルゼンチン人患者の1例は、きわめて類似する変異c.2653C>Tを有し、p.Arg885Cysが予測された。in vitroで非変異C5、変異C5はいずれも溶血を引き起こしたが、エクリズマブと結合し、エクリズマブによって阻害されたのは非変異C5のみであった。in vitroにおける非変異C5、変異C5による溶血は、エクリズマブと異なるC5部位に結合するモノクローナル抗体を用いると完全に阻害された。以上のように、エクリズマブ不応例解析のシステムを構築した。エクリズマブ反応不良例の病態解析エクリズマブ投与後の血管外溶血顕在化解析のため、当院のエクリズマブ投与患者８例について、PNH型赤血球膜上のC3b蓄積の経過を追ったところ、当初の15ヶ月の観察では全例で増加傾向を認めていたが、その後の観察では頭打ちとなった（30~60%）。８例中唯一臨床的に血管外溶血が問題となっている症例では、IgGが低値（<500mg/dL）で原因不明の感染症を発症し、網内系が活性化（単球増加；20%→40%）し、貧血増悪を繰り返しているが、必ずしもC3b蓄積（30%）は多くなかった。エクリズマブ反応不良の要因は多岐に渡るので、症例ごとの詳細な解析が必要と思われる。
2: おおむね順調に進展している
エクリズマブ不応例の病態解析エクリズマブ不応例解析のシステムを構築したので、世界各国からの不応例解析にも対応可能となり、不応例の病態解析を推進している。今年度は、新たに2例の本邦型遺伝子多型によるエクリズマブ不応例を同定した。アジア系アルゼンチン人患者（c.2653C>T）については、少数民族であり、変異の広がりを解析する為に、家族間での解析準備を進めている。新たに、エクリズマブ不応のオランダ人患者の1例が照会され、同様にきわめて類似する変異c.2653C>Aを同定し、p.Arg885Serが予測された。現在、機能解析の準備を進めている。エクリズマブ反応不良例の病態解析エクリズマブ反応不良例の実態調査については、ワーキンググループを立ち上げプロトコール作成に向けて準備を進めていたが、予算面等の問題もあり実現に至らなかった。Human TPO Immunoassayキットを用いたTPO測定と多項目自動血球分析装置XE-5000を用いた網状血小板測定による骨髄不全病態の解析（特に特発性血小板減少性紫斑病との鑑別）については、順調に実施している。反応不良については血管内溶血の関与も考慮する必要があると考えられ、大阪大学医学部附属病院中央検査部との共同研究によるフローサイトメトリーを用いた尿ヘモジデリンの定量化をめざしたが、目視による半定量と差異がないことが判明し、目視半定量とその他の臨床検査所見（LDH、ハプトグロビン、尿潜血、尿ヘモジデリン）との比較検討を行っている。
エクリズマブ不応例の病態解析引き続き世界各国からの不応例の病態解析を推進していくとともに、エクリズマブの適応拡大に伴い、非典型溶血性尿毒症症候群（aHUS）等に対する不応例についても積極的に対応してく準備を進めている。エクリズマブ反応不良例の病態解析エクリズマブ反応不良例については、フローサイトメトリーによるPNH型赤血球膜上のC3b蓄積の解析を中心とした血管外溶血顕在化の解析、TPO測定と網状血小板測定による骨髄不全病態の解析、尿ヘモジデリン目視半定量を中心とした血管内溶血の解析を駆使し、症例ベースでの解析を行う。
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