MEK阻害剤を用いた移植後GVHDの選択的抑制と感染・腫瘍免疫の温存

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461451
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 進藤 岳郎 京都大学, 医学研究科, 助教 (10646706)
• 研究分担者: 木村 晋也 佐賀大学, 医学部, 教授 (80359794)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 造血幹細胞移植 / 移植片対宿主病 / 移植片対腫瘍効果 / MEK阻害剤 / 免疫抑制剤

研究実績の概要

「造血幹細胞移植後において、MEK阻害剤トラメチニブは移植片対宿主病（Graft-versus-Host Disease: GVHD）を抑制するが、抗腫瘍免疫（Graft-versus-Tumor Effects: GVT効果）を温存する」という作業仮説に基づき、マウスモデルとヒト検体での検証を重ねた。
B6マウスの骨髄とT細胞をBDF1マウスに輸注する系、B10.D2マウスの細胞をBalb/cマウスに輸注する系、さらにB6からBDF1への移植系でP815腫瘍細胞株を輸注する系の、計3モデルで実験を行った。いずれもトラメチニブはGVHDをよく抑制しただけでなく、P815を用いた系ではGVT効果を温存することが示された。この結果はタクロリムスの投与時にP815の増殖とマウスの腫瘍死がみられたのと対照的で、トラメチニブの優位性が証明されたと考えている。
上記に加え、最終年度はxenogenic GVHDモデルでトラメチニブの投与を行った。すなわち免疫不全マウスにヒト単核球を輸注してトラメチニブを投与したところ、有意なGVHDの抑制と生存延長効果が示された。現在は各細胞サブセットを標的とした詳細な解析を行っている。
続いて実際の移植患者末梢血を用いて、T細胞におけるERK1/2のリン酸化レベルを解析した。CD4 T細胞におけるERK1/2のリン酸化レベルはGVHDの発症に伴って亢進し、治療による緩解時に低下することが判明し、GVHD診断のバイオマーカーとなり得るか、検証中である。
マウスモデルの実験結果は2016年7月にJCI Insight誌に論文として掲載され、多くのメディアで報道された。研究代表者は第7回日本血液学会国際シンポジウムのプレナリーセッションでも招請講演を行い、高く評価された。現在はヒト造血幹細胞移植でトラメチニブを用いた治験を開始すべく、準備中である。

備考

（１）論文発表のプレスリリース記事
（２）現所属部局作成のウェブサイト
（３）旧所属部局作成のウェブサイト

研究成果

• [国際共同研究] マイアミ大学シルベスター癌センター(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: マイアミ大学シルベスター癌センター
• [雑誌論文] Elderly patients with chronic myeloid leukemia benefit from a dasatinib dose as low as 20 mg. (2017)
  • 著者名/発表者名: Itamura H, Kubota Y, Shindo T, Ando T, Kojima K, Kimura S
  • 雑誌名: Clin Lymph Myeloma Leuk 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.clml.2017.02.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Persistent Gastrointestinal Angiodysplasia in Heyde’s syndrome after aortic valve replacement. (2017)
  • 著者名/発表者名: Akutagawa T, Shindo T*, Yamanouchi K, Hayakawa M, Ureshino H, Tsuruoka N, Sakata Y, Shimoda R, Noguchi R, Furukawa K, Morita S, Iwakiri R, Kimura S, Matsumoto M, Fujimoto K
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic myelogenous leukemia and NK cell immunity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Shindo T, Tanaka H, Kimura S
  • 雑誌名: Rinsho Ketsueki 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Friend or foe? Mogamulizumab in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in adult T-cell leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fuji S, Shindo T
  • 雑誌名: Stem Cell Investig 巻: 3 ページ: 70
  • DOI: 10.21037/sci.2016.09.13
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The MEK inhibitor trametinib separates murine Graft-versus-Host Disease from Graft-versus-Tumor Effects. (2016)
  • 著者名/発表者名: Itamura H, Shindo T*, Tawara I, Kubota Y, Kariya R, Okada S, Komanduri KV, Kimura S
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 1 ページ: e86331
  • DOI: 10.1172/jci.insight.86331
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effector regulatory T cells reflect the equilibrium between antitumor immunity and autoimmunity in adult T cell leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Shindo T*, Nishikawa H, Watanabe N, Watanabe E, Satoh N, Kitaura K, Kitamura H, Doi K, Nagase K, Kimura H, Samukawa M, Kusunoki S, Miyahara M, Shin-I T, Suzuki R, Sakaguchi S, Kimura S
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res 巻: 4 ページ: 644-649
  • DOI: 10.1158/2326-6066.CIR-15-0303
  • 査読あり
• [雑誌論文] Domino-style cerebral bleeding in a patient with immune thrombocytopenic purpura. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitamura H, Shindo T*, Yakushiji Y, Yoshihara M, Eriguchi M, Kubota Y, Noguchi T, Kimura S
  • 雑誌名: JAMA Neurology 巻: 73 ページ: 474-475
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2015.4508
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subdural hematoma associated with dasatinib and intrathecal methotrexate treatment in Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Nishioka A, Kojima K, Kizuka H, Sano H, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kimura S
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55 ページ: 2703-2706
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rituximab-induced acute thrombocytopenia in high tumor burden follicular lymphoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ureshino H, Nishioka A, Kojima K, Suzuki M, Kizuka H, Sano H, Shindo T, Kubota Y, Ando T, Kimura S
  • 雑誌名: Intern Med 巻: 55 ページ: 2061-2064
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.55.6140
  • 査読あり
• [雑誌論文] 成人T細胞白血病（ATL）の診断と治療 (2016)
  • 著者名/発表者名: 進藤岳郎
  • 雑誌名: ライフライン21 がんの先進医療 巻: 23 ページ: 26-28
• [学会発表] TCR Repertoire, Effector Regulatory T cells and KIR Genotyping Uncover Immunological Dynamics in Mogamulizumab-treated ATL (2017)
  • 著者名/発表者名: Shindo T, Kusunoki Y, Kitaura K, Nishikawa H, Watanabe N, Ureshino H, Miyahara M, Watanabe T, Sueoka E, Espinoza LJ, Takami A, Ichinohe T, Suzuki R, Tanaka H, Saji H, Kimura S
  • 学会等名: The 18th International Conference on Human Retrovirology: HTLV and Related Viruses
  • 発表場所: 東京都
  • 年月日: 2017-03-07 – 2017-03-10
  • 国際学会
• [学会発表] Administration of tocilizumab and etanercept for severe cytokine release syndrome (CRS) with thrombotic microangiopathy after HLA-haploidentical allogeneic peripheral blood stem cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 木塚遥菜、進藤岳郎、安藤寿彦、佐野晴彦、久保田寧、小島研介、木村晋也
  • 学会等名: 第39回日本造血細胞移植学会総会
  • 発表場所: 松江市
  • 年月日: 2017-03-02 – 2017-03-04
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたTCRレパトア解析はモガムリズマブによる細胞性免疫の再構築を可視化する (2016)
  • 著者名/発表者名: 進藤岳郎
  • 学会等名: 日本HTLV-1学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島市
  • 年月日: 2016-08-26 – 2016-08-28
• [学会発表] The MEK inhibitor trametinib selectively suppresses GVHD, while sparing GVT and antiviral immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shindo T
  • 学会等名: The 7th Japanese Society of Hematology (JSH) International Symposium (Plenary Session)
  • 発表場所: 淡路島夢舞台
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-14
  • 国際学会 / 招待講演
• [備考] 骨髄移植の免疫異常 皮膚がん薬が効果 佐賀大研究
  • URL: https://mainichi.jp/articles/20160708/ddp/012/040/009000c
• [備考] 京都大学医学部附属病院 血液・腫瘍内科ウェブサイト（近日掲載予定）
  • URL: http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/~hemonc/research/index.html
• [備考] 佐賀大学医学部附属病院 血液・呼吸器・腫瘍内科ウェブサイト
  • URL: http://www.saga-hor.jp/main/171.html