研究課題
結合織疾患に伴う肺動脈性肺高血圧症(PAH)は、膠原病難治性病態の一つである。病理学的には肺動脈の血管収縮、リモデリング異常等を呈し、局所のエンドセリン1(ET1)の発現亢進等が関わることが示されているが発症機序の詳細は不明である。低酸素応答抑制分子IPAS/HIF-3α遺伝子破壊マウスは、肺血管構造異常、右心拡大、肺動脈ET1産生亢進等、肺高血圧症と類似した形質を示す。本研究は、膠原病性肺高血圧症におけるIPAS/HIF-3αシグナル異常の意義を究明し、IPAS/HIF-3αシグナルを標的とする新規治療法の開発基盤の確立を目的とする本年度は、１）膠原病性肺高血圧症におけるIPAS/HIF-3α遺伝子多型の解析、２）膠原病性肺高血圧症患者で認めたIPAS/HIF-3α遺伝子SNPが分子機能に与える影響の解析を発展的に継続し、以下の成果を得た。前年度までにPAH合併強皮症患者において統計学的優位に高頻度で認めるHIF-3A遺伝子SNPを同定したが、当該SNPはPAH合併および非合併全身性エリテマトーデス、PAH合併および非合併混合性結合織病患者のいずれにも認められなかった。すなわち、かかるHIF-3A遺伝子SNPは強皮症に合併したPAHに極めて関連が強いものと推察される。一方、SNP導入HIF-3αを発現した肺動脈内皮細胞では、正常酸素分圧下においてもET1のmRNAを強く発現することが示されていたが、HIF-3αを発現した肺動脈内皮細胞の培養上清は、血管平滑筋の増殖、遊走を誘導した。この作用はET1受容体阻害で消失する事から、培養上清には血管リモデリング活性のあるET1が含まれていると考えられた。
3: やや遅れている
IPAS/HIF-3αノックアウトマウスでの解析が遅れている。
IPAS/HIF-3αノックアウトマウスにおいて、肺循環系の形質の解析、特に低酸素暴露などによる形質の変化を解析する。ノックアウトマウスでのSNP導入HIF-3αの再発現系の構築もすすめる。
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