濾胞ヘルパーT細胞の分化及び関節リウマチ発症におけるBCL-3の役割の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461460
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 鈴木 浩太郎 千葉大学, 医学部附属病院, 講師 (90554634)
• 研究分担者: 池田 啓 千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (10456014) ; 廣瀬 晃一 千葉大学, 大学院医学研究院, 准教授 (90400887)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: BCL-3 / BCL-6 / 関節リウマチ / CD4陽性T細胞 / 濾胞ヘルパーT細胞

研究実績の概要

本申請研究では、BCL-3による濾胞ヘルパーT細胞分化誘導機構の分子メカニズムとCD4陽性T細胞内BCL-3の関節リウマチの病態における役割を明らかにし、BCL-3、或はその標的分子をターゲットとした関節リウマチの新規治療開発に向けた基盤を確立することを目的としている。これまでBCL-3が濾胞ヘルパーT細胞の分化を誘導し、さらに濾胞ヘルパーT細胞分化におけるマスター遺伝子と考えられているBCL-6の発現が誘導されていることを見出した。
本年度はBCL-3によるBCL-6発現誘導の分子メカニズムについて解析した。マウスナイーブCD4陽性T細胞にレトロウイルスを用いてBCL-3を遺伝子導入しqPCR法にてBCL-6mRNAの発現誘導を調べたところ、コントロールの細胞に比してBCL-3遺伝子導入した細胞において有意にBCL-6mRNAの発現が上昇していた。さらに同様の方法でマウスナイーブCD4陽性T細胞にBCL-3を遺伝子導入し、フローサイトメトリーでBCL-6タンパクの発現を調べたところ、コントロールの細胞に比してBCL-3遺伝子導入した細胞において有意にBCL-6タンパクの発現が上昇していた。次ににBCL-3抗体を用いてChIP-qPCRを行って、BCL-3のBCL-6プロモーターへの直接結合を調べたところ、BCL-3はBCL-6のプロモーター部位に直接結合することを見出した。最後にBCL-3によるBCL-6プロモーター活性化をルシフェラーゼアッセイにより検討したところ、BCL-3はBCL-6プロモーターを活性化することが判明した。
以上、本研究によりBCL-3はIL-6シグナルにより発現誘導され、BCL-6を直接発現誘導してCD4陽性T細胞を濾胞ヘルパーT細胞分化に誘導し、関節リウマチの発症に寄与していることが証明された。

研究成果

• [雑誌論文] IkBNS enhances follicular helper T-cell differentiation and function downstream of ASCL2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa J, Suzuki K, Meguro K, Tanaka S, Maezawa Y, Suto A, Fujimura L, Sakamoto A, Clevers H, Ohara O, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: S0091-6749 ページ: 32476-32479
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.10.047
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] IkBNS induces Muc5ac expression in epithelial cells and causes airway hyper-responsiveness in murine asthma models. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yokota M, Tamachi T, Yokoyama Y, Maezawa Y, Takatori H, Suto A, Suzuki K, Hirose K, Takeda K, Nakajima H.
  • 雑誌名: Allergy 巻: Nov.6 ページ: 13079
  • DOI: 10.1111/all.13079.
  • 査読あり
• [雑誌論文] T-bet inhibits innate lymphoid cell-mediated eosinophilic airway inflammation by suppressing IL-9 production. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsuki A, Takatori H, Makita S, Yokota M, Tamachi T, Suto A, Suzuki K, Hirose K, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: S0091-6749 ページ: 31023-31025
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.08.022.
  • 査読あり
• [雑誌論文] SOCS3 expressed in M2 macrophages attenuates contact hypersensitivity by suppressing MMP-12 production. (2016)
  • 著者名/発表者名: Meguro K, Nakagomi D, Suzuki K, Hosokawa J, Fukuta T, Yokota M, Maezawa Y, Suto A, Nakajima H.
  • 雑誌名: J Invest Dermatol 巻: 136 ページ: 649-657
  • DOI: 10.1016/j.jid.2015.12.010.
  • 査読あり