| 研究課題/領域番号 |
26461472
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
野沢 和久 順天堂大学, 医学部, 准教授 (30398680)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | CTGF / Angiogenesis / 関節リウマチ / Notch-1 |
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| 研究実績の概要 |
CTGFはmultiple functionalなサイトカインであり様々な機能を持つ事が知られている。我々は今までの研究結果よりヒト滑膜組織及び血清中にCTGFが過剰発現し、関節リウマチ（RA)の病態形成に深く関与している事をつきとめている。今年度の行った研究の新規の知見として、抗ヒトCTGF抗体がマウスCTGFと交差反応性がある事を利用したCIAマウスへの抗CTGF抗体（使用した抗体は、現在、間質性肺炎の治験薬としてすでに臨床応用されている。）の投与実験を行い関節炎抑制効果について確認する事が出来た。CTGF阻害による関節炎抑制効果のメカニズムについては、滑膜組織の血管新生はRA発症の重要な因子のひとつであり、過去の報告よりCTGFは血管内皮細胞における血管新生作用を持つ事が報告されているので、それに焦点をあてて研究を進めている。その結果、CTGFはHUVECに対して増殖反応、化学走化性、抗アポトーシス作用において促進的に働く事を確認している。さらに、我々はこのHUVECにおけるCTGFの作用に関しては、CTGF刺激によるシグナルがNotch-1の活性化を誘導する事も突き止めている。さらに、関節リウマチ患者の滑膜組織を用いた検討では、疾患コントロールの変形性関節症患者由来の滑膜組織に比べてNotch-1の発現が亢進している事も突き止めた。 Notch-1は関節リウマチ発症の血管新生において重要な分子であるという事が最近報告されており、CTGFはHUVECに対して直接的またはNotch-1を介した間接的作用により血管新生を促進する事が示唆された。直接的に血管新生阻害を治療目標とする既存の治療法は存在せず、この点においても抗CTGF抗体を用いたRA治療は、従来の治療法とは別の新しい機序で作用する新規治療として重要であると考えられる。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
予定されていた研究計画では、実験開始から１年以内に抗CTGF抗体を関節リウマチモデルマウス（CIAマウスとSKGマウス）に投与して、抗体投与によるCTGF阻害効果が関節炎の発症・進展に抑制効果が認められという事を明らかにする予定であった。CIAマウスでは抗CTGF抗体による関節炎抑制効果を確認する事が出来たが、現段階ではCIAマウス以外の関節リウマチのモデルマウス（例・SKGマウス）への抗CTGF抗体投与実験を施行して関節炎抑制効果を確認する事が出来ていないので、予定した実験計画より遅れている。その理由として、本研究はCTGFがRA発症において重要な血管新生に関わる分子であり、これを治療標的とした新規治療の可能性を調べる事も主要な目的である事があげられる。CTGFが血管内皮細胞に作用して血管新生を促進するという報告は存在するが、これが関節リウマチの病因として実際に関わっているという報告は存在していない。そこで、我々はHUVECと滑膜組織を用いたin vitro/ex vivoの研究で、CTGFの血管新生増強作用が関節リウマチ発症に重要であるという事を先に明らかにした方が良いと判断して、最初に前述の研究に着手した。結果的に前述の抗体投与による関節炎抑制効果を確認するという研究に関しては進捗が遅れてしまっているが、幸運な事に、本年度の研究においてそれを実証する結果を得る事が出来ている。
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| 今後の研究の推進方策 |
はじめに着手したCTGFの血管新生増強作用が関節リウマチ発症に重要であるという事を明らかにするために施行したin vitroでの研究は、想定された結果を得る事が出来たのでこれで完了する事が出来たと判断している。今後は、主要な実験計画である関節リウマチモデルマウスへの抗CTGF抗体の in vivo 投与実験を進めていく予定である。CIAマウスについては、抗CTGF抗体の関節炎抑制効果がある事はすでに本年度に施行した研究にて確認できているので、その機序に血管新生阻害効果がどれくらい関与しているかについてさらに解析を進めていく。余裕があれば、CIAマウス以外の関節リウマチモデルマウスについても同様な解析を進めていく。
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