活性型・抑制型FcγRとSLAM遺伝子異常が自己免疫疾患モデルマウスに及ぼす影響

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461474
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 高崎 芳成 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (80154772)
• 研究分担者: 天野 浩文 順天堂大学, 医学部, 准教授 (50318474)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 全身性エリテマトーデス / 疾患モデルマウス / 遺伝子

研究実績の概要

FcγレセプターIIB(FcγRIIB)欠損(B6.FcγRIIB-/-)マウスは、関節リウマチ(RA)に類似した関節炎を自然発症する。我々は、このRA 疾患モデルマウスに全身性エリテマトーデス(SLE)の疾患促進遺伝子でありToll様受容体7（TLR7）の重複が存在するYaa 遺伝子を導入したFcγRIIB-/-Yaaマウスを作製し解析した。その結果このマウスでは、RA の病態は発症せず腎糸球体への免疫グロブリンの沈着と顕著な糸球体腎炎が生じたことから、RAからSLEへと病態が変化することを発見した。このマウスがSLEを発症する背景には、欠損させたFcγRIIB遺伝子近傍にSLEとRAの両者に感受性をもつSLAMファミリー遺伝子領域が129胚細胞由来であることが存在する。すなわちこの遺伝子領域の異常がRAとSLE双方の疾患に重要であると考えられた。そこで我々は、SLAM遺伝子が129由来で、FcγRIIB異常を持たないSlam129マウスを作製し、さらにYaa 遺伝子を導入したSlam129.Yaaマウスを作製しこれらの病態を解析した。その結果、B6.FcγRIIB-/- Yaaマウスと比較してSlam129 Yaaマウスでは、病的自己抗体の産生は著明に抑制されており、糸球体腎炎の発症も抑制されていた。これらの結果からFcγレセプター、SLAM ファミリー遺伝子、TLR7のSLEモデルマウスにおけるそれぞれの役割を認識する知見が得られ、今後これらをターゲットとした新規治療開発への布石となった。

研究成果

• [雑誌論文] Disease flare patterns and predictors of systemic lupus erythematosus in a monocentric cohort of423 Japanese patients during a long-term follow-up:The JUDE study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Minowa K,Amano H,Ando S,Watanabe T,Ogasawara M,Kawano S, Kaneko T,Morimoto S,Yamaji K,Tamura N,Tokano Y,Hashimoto H,Takasaki Y.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 27 ページ: 72-76
  • DOI: 10.1080/14397595.2016.1192745
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of HLA-G3' Untranslated Region Polymorphisms with Systemic Lupus Erythematosus in a Japanese Population:A Case-Control Association Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hachiya Y,Kawasaki A,Oka S,Kondo Y, Ito S,Matsumoto I, Kusaoi M,Amano H,Suda A,Setoguchi K,Nagai T,Shimada K, Sugii S,Okamoto A,Chiba N,Suematsu E,Ohno S,Katayama M, Kono H,Hirohata S,Takasaki Y,Hashimoto H,Sumida T,Nagaoka S,Tohma S,Furukawa H,Tsuchiya N.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 11 ページ: 22
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0158065
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Inhibitory IgG Fc Receptor IIB on B cells and monocytes independently controls Yaa-induced murine lupus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Qingshun Lin,Hiromichi Tsurui,Hirofumi Amano,Keiko Nishikawa,Mareki Otsuji,Hiroyuki Nishimura, J.Sjef Verbeek, Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Blocking of CD11b+cell-migration ameliorates rheumatoid arthritis-like disease spontaneously occurring in a unique FcRIIB-deficient mouse model. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mareki Otsuji,Qingshun Lin,Hideki Okazaki,Shuri Ikeda, Hinako Sasa-ki,Hirofumi Amano,Hideo Yagita,Hiroyuki Nishimura,Sachiko Hirose.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] Role of Mucosal-associated Invariant T(MAIT)Cells In Lupus Dermatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Goh Murayama,Asako Chiba,Hirofumi Amano,Ken Yamaji, Naoto Tamu-ra,Sachiko Miyake.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-12-05 – 2016-12-07
• [学会発表] 日本人全身性エリテマトーデスとHLA-G多型の関連 (2016)
  • 著者名/発表者名: 川崎綾,八谷有紀, 古川宏,近藤裕也,伊藤聡,松本功,草生真規雄,天野浩文,須田昭子,長岡章平,瀬戸口京吾,永井立夫,廣畑俊成, 島田浩太,杉井章二, 岡本亨, 千葉実行,末松栄一,大野滋,片岡雅夫, 岡本明子,河野肇, 髙崎芳成,橋本博史,住田孝之, 當間重人, 土屋尚之
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] 全身性エリテマトーデス患者における酸化ストレスマーカーd-ROMsと抗酸化力BAP (2016)
  • 著者名/発表者名: 安藤誠一郎,天野浩文,浅井悠貴、山路健, 田村直人, 髙崎芳成
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23