関節リウマチのメトトレキサート療法における薬理遺伝学的検討

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461477
• 研究機関: 東邦大学
• 研究代表者: 川合 眞一 東邦大学, 医学部, 教授 (70129401)
• 研究分担者: 山本 竜大 東邦大学, 医学部, 助教 (40459805) [辞退]
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: メトトレキサート / 関節リウマチ / 細胞内代謝 / 遺伝子多型

研究実績の概要

関節リウマチ（RA）の中心的治療薬であるメトトレキサート（MTX）は、その用量の個体差のみならず、欧米との承認用量の差が大きな薬剤の1つである。MTXは細胞内でポリグルタメート化されて薬効を発揮するため、その細胞内代謝関連分子の遺伝子多型の影響が考えられるが、従来の報告は必ずしも十分でない。そこで、本研究では、赤血球MTX濃度とMTXの細胞内代謝に関わる分子の遺伝子多型を検討する。それにより、RA患者に対するMTX治療の個別化医療の可能性を示し、加えてわが国と欧米の承認用量の差の原因を明らかにすることを目的とした。
平成26年度の検討ではRA患者血清のMTX濃度を液体クロマトグラフィー質量分析法（LC-MS/MS）により測定した。その結果、用量依存性に細胞内MTX濃度は増加したが、10mg/週以上を内服していた患者では赤血球内濃度は一定していた。また、グルタメート化の数で長鎖（MTXPG3-5）と短鎖（MTXPG1-2）とに分けて臨床所見や以下の遺伝子多型との関連性を検討した。
平成26年度にはトランスポーターのSLC19A1と脱グルタメート化に関わる酵素であるγグルタミルヒドロラーゼ（γ-glutamyl hydrolase, GGH）の遺伝子多型を調べたが、これらと細胞内MTX濃度や長鎖/短鎖比などには関連性がなかった。そのため、平成27年度はグルタメート化を進める酵素であるフォリポリグルタメート合成酵素（folypolyglutamate synthetase, FPGS）の遺伝子多型を調べたところ、3か所のSNPsで細胞内MTXの長鎖/短鎖比が有意に影響されることが明らかとなり、細胞内MTXのグルタメート化にはFPGSが最も関わっていることを明らかにした。平成28年度は、これらの結果をさらに解析することにより、MTX用量の個体差および民族差との関連を明らかにし、論文として報告する予定である。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

平成26年度の検討でMTXの細胞内濃度と一部の遺伝子多型を測定し得た。しかしながら、それらには一定の関係が見いだせなかったため、平成27年度には別の細胞内代謝酵素の遺伝子多型を調べたところ、概要にも述べたように細胞内MTX濃度にはFPGSが最も関係していることが明らかとなった。

今後の研究の推進方策

前述した通り、MTXの細胞内代謝に関わる酵素がFPGSであることが明らかになったことから、平成28年度には、臨床所見の詳細との関係を詳細に検討し、論文作成に進めたい。

研究成果

• [雑誌論文] Efficacy of vitamin K2 for glucocorticoid-induced osteoporosis in patients with systemic autoimmune diseases. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shikano K, Kaneko K, Kawazoe M, Kaburaki M, Hasunuma T, Kawai S.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: in press ページ: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absence of ethnic differences in the pharmacokinetics of moxifloxacin, simvastatin, and meloxicam among three east Asian populations and Caucasians. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasunuma T, Tohkin M, Kaniwa N, Jang IJ, Cui Y, Kaneko M, Saito Y, Takeuchi M, Watanabe H, Yamazoe Y, Uyama Y, Kawai S.
  • 雑誌名: British Journal of Clinical Pharmacology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.1111/bcp.12884
  • オープンアクセス
• [雑誌論文] The growth factor midkine may play a pathophysiological role in rheumatoid arthritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shindo E, Nanki T, Kusunoki N, Shikano K, Kawazoe M, Sato H, Kaneko K, Muraoka S, Kaburaki M, Akasaka Y, Shimada H, Hasunuma T, Kawai S.
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: in press ページ: in press
  • DOI: 10.108014397595.2016.1179860
• [雑誌論文] Pharmacokinetics, efficacy and safety profiles of etanercept monotherapy in Japanese patients with rheumatoid arthritis: review of seven clinical trials. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Miyasaka N, Kawai S, Sugiyama N, Yuasa H, Yamashita N, Sugiyama N, Wagerle LC, Vlahos B, Wajdula J
  • 雑誌名: Modern Rheumatology 巻: 25 ページ: 173-186
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.914014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longterm safety and efficacy of subcutaneous tocilizumab monotherapy: results from the 2-year open-label extension of the MUSASHI study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogata A, Amano K, Dobashi H, Inoo M, Ishii T, Kasama T, Kawai S, Kawakami A, Koike T, Miyahara H, Miyamoto T, Munakata Y, Murasawa A, Nishimoto N, Ogawa N, Ojima T, Sano H, Shi K, Shono E, Suematsu E, Takahashi H, Tanaka Y, Tsukamoto H, Nomura A
  • 雑誌名: Journal of Rheumatology 巻: 42 ページ: 799-809
  • DOI: 10.3899/jrheum.140665
  • 査読あり