研究課題
関節リウマチ（RA）はQOLを脅かす疾患で、超高齢化社会を迎えた我が国では今後さらに罹患者が増大すると考えられている。現在、骨破壊と線維化の進んだエンドステージの患者に対して有効な治療法はないため、医療・社会・経済の面からRAの病態形成の全貌を明らかにすることが求められている。我々がRA滑膜細胞から発見したシノビオリンは、RAの免疫応答異常、滑膜細胞の過増殖、線維化といった様々な病態形成に関与するが、骨・軟骨破壊との関与については明らかではなかった。そこで本研究では、軟骨細胞・骨芽細胞特異的シノビオリン遺伝子欠損マウスを作製し、シノビオリンの骨・軟骨における機能を明らかとすることでRAの根源的理解とその克服を目指すこととした。軟骨細胞・骨芽細胞特異的シノビオリンKOマウスを、II型コラーゲン、Sp7プロモーター制御下でCreを発現するマウスを、それぞれシノビオリンfloxedマウスと掛け合わせ作製したところ、軟骨細胞・骨芽細胞特異的シノビオリン遺伝子欠損マウスはいずれも体格が小さく、しかもメンデルの法則に則って出生しないことが明らかとなった。そこで、胎生期より遺伝子型の解析を行い、各ステージでのKOマウスの存在率を検証したところ、II型コラーゲンプロモーター制御下でCreを発現するマウスの出生は予測の50%程度であり、しかも出生後3週間程度しか生存しないことが明らかとなった。以上の結果からシノビオリンは軟骨において重要な役割を示すことが明らかとなり、RAの病態を形成する免疫応答異常、滑膜細胞の過剰増殖、骨・軟骨破壊、線維化のすべての病的プロセスに関与することが示された。そのため、シノビオリンを抑制することがRAの治療につながるものと大いに期待される。
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