モデルマウスを用いたIgG4関連疾患の病態の解明と治療法の確立

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461487
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 川野 充弘 金沢大学, 附属病院, 講師 (20361983)
• 研究分担者: 山田 和徳 金沢大学, 医薬保健学総合研究科, 特任准教授 (90397224)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: IgG4関連疾患 / APRIL / BAFF / マウスモデル

研究実績の概要

IgG4関連疾患の病態および治療法については、いまだ不明な点が多い。我々は、Th2優位の免疫反応を自然発症しIgG4関連疾患のモデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、IgG4関連疾患の病態の解明と新規治療法の確立を本研究の目的としている。
本年度は、APRILについて、IgG4関連疾患患者の病変組織におけるIgG4発現とAPRIL発現との関連について解析した。その結果、病変部における強拡大視野あたりのAPRIL発現細胞数とIgG4発現細胞数は正の相関関係の傾向を認めた。
我々はAPRILと相同性を有するB cell activating factor belonging to the tumor necrosis factor family (BAFF)の発現について検討した。まず、ヒトのIgG4関連疾患の唾液腺および腎サンプルを用いてた検討を行った結果、病変部位においてBAFF発現の増加を認めた。さらに各細胞表面マーカーとBAFFの二重染色を行った結果、マクロファージ、M2マクロファージ、T細胞、B細胞に二重陽性細胞を認めた。ステロイド治療前後で病変局所のBAFF発現は減少傾向を認めたが、APRILと異なり治療後組織においても相当の発現の残存を認めた。さらに、4-10週齢のLAT Y136F変異マウスの腎臓におけるBAFFの発現を免疫染色法を用いて検討した結果、炎症部位に一致して、BAFFの発現を認めた。以上の結果から、APRILだけでなくBAFFもIgG4関連疾患の病態形成に深く関与する分子であると考えられた。今後、APRILおよびBAFFが新規治療ターゲットとなり得るか、さらなる検討が必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Factors related to renal cortical atrophy development after glucocorticoid therapy in IgG4-related kidney disease: a retrospective multicenter study (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Yamamoto M, Inoue D, Nishi S, Taniguchi Y, Ubara Y, Matsui S, Yasuno T, Nakashima H, Takahashi H, Yamada K, Nomura H, Yamagishi M, Saito T, Kawano M.
  • 雑誌名: Arthritis Res Ther. 18(1):273,2016 巻: 18(1) ページ: 273
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Distribution and components of interstitial inflammation and fibrosis in IgG4-related kidney disease: Analysis of autopsy specimens (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Kawano M, Mizushima I, Harada K, Takata T, Saeki T, Ubara Y, Sato Y, Nagata M.
  • 雑誌名: Hum Pathol. 巻: 55 ページ: 164-173
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2016.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A condition closely mimicking IgG4-related disease despite the absence of serum IgG4 (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara S, Kawano M, Mizushima I, Yamada K, Fujita K, Harada K, Matsumura M, Yamagishi M, Sato Y, Yamaguchi Y, Nakanuma Y, Nagata M.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 26(5):784-9,2016 巻: 26(5) ページ: 784-789
  • DOI: 10.3109/14397595.2014.916836.
  • 査読あり
• [雑誌論文] IgG4-Related Kidney Disease and IgG4-Related Retroperitoneal Fibrosis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Yamada K.
  • 雑誌名: Semin Liver Dis 巻: 36(3) ページ: 283-290
  • DOI: 10.1055/s-0036-1584316
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recovery of renal function after glucocorticoid therapy for IgG4-related kidney disease with renal dysfunction. (2016)
  • 著者名/発表者名: Saeki T, Kawano M, Mizushima I, Yamamoto M, Wada Y, Ubara Y, Nakashima H, Ito T, Yamazaki H, Narita I, Saito T.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol. 巻: 20(1) ページ: 87-93
  • DOI: 10.1007/s10157-015-1140-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Analysis of 84 patients with IgG4-related disease and malignancy (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamada K, Mizushima I, Nomura H, Kawano M
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical and Laboratory Features of IgG4-Related Retroperitoneal Fibrosis/Periarteritis in Japan: Retrospective Multicenter Study of 99 Cases (2016)
  • 著者名/発表者名: Mizushima I, Kasashima S, Yamamoto M, Saeki T, Yamada K, Inoue D, Kasashima F, Matsumoto Y, Amiya E, Notohara K, Sato Y, Zen Y, Kawa S, Kawano M, Ishizaka N
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] An International, Multi-Specialty Validation Study of the IgG4-Related Disease Responder Index (2016)
  • 著者名/発表者名: Wallace Z, Khosroshahi A, Carruthers M, Corrado C, Choi HK, Culver E, Cortazar F, Ebbo M, Fernandes A, Frulloni L, Karadag O, Kawa S, Kawano M, Kim MH, Lanzillotta M, Matsui S, Perugino C, Okazaki K, Hart P, Ryu JH, Saeki T, Schleinitz N, Tanasa P, Umehara H, Webster G, Zhang W, Stone JH
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] The Relationship Between Serum Cholinesterase, Number of Organ Involvement and Fibrotic Markers in Japanese Patients with IgG4-Related Disease (2016)
  • 著者名/発表者名: Inotani S, Taniguchi Y, Kawano M, Maeda N, Nishikawa H, Matsuura M, Inoue K, Horino T, Fujimoto S, Terada Y
  • 学会等名: American College of Rheumatology 2016 Annual Meeting
  • 発表場所: Washington, DC, USA
  • 年月日: 2016-11-11 – 2016-11-16
  • 国際学会
• [学会発表] IgG4関連腎臓病においてステロイド治療前の腎機能障害が治療後腎萎縮出現に与える影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎，山本元久，山田和徳，谷口義典，乳原善文，中島衡，西慎一，川野充弘
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-06-17 – 2016-06-19
• [学会発表] IgG4関連疾患85例における悪性腫瘍合併例の臨床的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田和徳，水島伊知郎，川野充弘
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] IgG4関連腎臓病におけるステロイド治療後の腎萎縮出現に関与する因子の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 水島伊知郎，山本元久，山田和徳，谷口義典，乳原善文，松井祥子，中島衡，西慎一，川野充弘
  • 学会等名: 第60回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-04-21 – 2016-04-23
• [学会発表] IgG4関連疾患333例の臨床像の検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山田和徳，山本元久，佐伯敬子，水島伊知郎，松井祥子，高橋裕樹，山岸正和，川野充弘，川茂幸
  • 学会等名: 第113回日本内科学会総会・講演会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-04-15 – 2016-04-17