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2014 年度 実施状況報告書

転写因子TFEBを介したライソゾーム病細胞病態の解析と新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 26461525
研究機関鳥取大学

研究代表者

檜垣 克美  鳥取大学, 生命機能研究支援センター, 准教授 (90294321)

研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード先天代謝異常症 / ライソゾーム病 / 病態解析 / 転写因子 / 脂質蓄積 / 酵素活性 / 神経変性 / 治療法開発
研究実績の概要

ライソゾーム病は先天性代謝異常症の一つの疾患群で、細胞内小器官ライソゾーム機能の遺伝的欠損により引き起こされる。私はこれまで、ライソゾーム病の中枢病変に有効な新規治療法として、ケミカルシャペロン療法の開発を行ってきた。一方で、ライソゾーム病の細胞病態の分子機構は未だ不明な部分が多い。これまで、モデルマウス脳組織のマイクロアレイ発現解析により、転写因子TFEBの発現が疾患脳で有意に上昇していることを見いだしてきた。TFEBはライソゾーム加水分解酵素やオートファジー・ライソゾーム分解系に関わる多くの因子の転写調節に関連する遺伝子で、ライソゾーム病細胞病態に深く関連することが示唆された。今回まず、ライソゾーム病の一つ、GM1-ガングリドーシス患者由来培養皮膚線維芽細胞に対し、ヒトTFEB cDNAおよび核局在型変異TFEB cDNA発現ベクターを用い、TFEBを過剰に発現させることで、種々の細胞病態に改善効果を示す結果を得た。今後は、他のライソゾーム病細胞に対し、同様の解析を行う。また、TFEB以外の転写因子の関与、またはTFEBと結合する他の因子に関し、効果試験を行う予定である。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

TFEBの発現上昇による、ライソゾーム病の細胞病態改善効果に関する予備的な知見が、一つの疾患細胞において得られた。今後の他のライソゾーム病に関しても同様の解析を進めてゆく。

今後の研究の推進方策

TFEB cDNA発現ベクターを用いた過剰発現系により、種々のライソゾーム病線維芽細胞の細胞病態に対する効果を検討する。TFEBと相互作用するmTORなどの関与についても検討を行う。さらに、TFEBの活性を上昇させる化合物の効果を検討する。また、シャペロン化合物とTFEB上昇の相乗効果について検討する。

  • 研究成果

    (9件)

すべて 2014

すべて 雑誌論文 (4件) (うち査読あり 4件、 謝辞記載あり 4件) 学会発表 (5件) (うち招待講演 1件)

  • [雑誌論文] Molecular basis of 1-deoxygalactonojirimycin arylthiourea binding to human α-galactosidase: Pharmacological chaperoning efficacy on Fabry disease mutants.2014

    • 著者名/発表者名
      Yu Y
    • 雑誌名

      ACS Chem Biol

      巻: 9 ページ: 1460-1469

    • DOI

      10.1021/cb500143h

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Targeted delivery of pharmacological chaperones for Gaucher disease to marophages by a mannosylated cyclodextrin carrier.2014

    • 著者名/発表者名
      Rodriguez-Lavado J
    • 雑誌名

      Org Biomol Chem

      巻: 12 ページ: 2289-2301

    • DOI

      10.1039/c3ob42530d

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Structural basis of pharmacological chaperones for human b-galactosidase.2014

    • 著者名/発表者名
      Suzuki H
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 289 ページ: 14560-14568

    • DOI

      10.1074/jbc.M113.529529

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum-Associated Degradation of Niemann-Pick C1: Evidence for the Role of Heat Shock Proteins and Identification of Lysine Residues that Accept Ubiquitin.2014

    • 著者名/発表者名
      Nakasone N
    • 雑誌名

      J Biol Chem

      巻: 289 ページ: 19714-19725

    • DOI

      10.1074/jbc.M114.549915.

    • 査読あり / 謝辞記載あり
  • [学会発表] ライソゾーム病に対する低分子シャペロン化合物の探索2014

    • 著者名/発表者名
      檜垣克美
    • 学会等名
      日本人類遺伝学会 第59回大会
    • 発表場所
      タワーホール船堀(東京都)
    • 年月日
      2014-11-20
    • 招待講演
  • [学会発表] α-ガラクトシダーゼAに対する新規シャペロン化合物の開発2014

    • 著者名/発表者名
      檜垣克美
    • 学会等名
      第56回 日本先天代謝異常学会
    • 発表場所
      江陽グランドホテル(仙台市)
    • 年月日
      2014-11-14
  • [学会発表] pH依存的に不活性型に変換するゴーシェ病新規シャペロン化合物の開発2014

    • 著者名/発表者名
      成田綾
    • 学会等名
      第56回 日本先天代謝異常学会
    • 発表場所
      江陽グランドホテル(仙台市)
    • 年月日
      2014-11-14
  • [学会発表] ファブリー病に対する両親媒性新規シャペロン化合物の開発2014

    • 著者名/発表者名
      Yu Yi
    • 学会等名
      第19回 日本ライソゾーム病研究会
    • 発表場所
      東京慈恵会医科大学(東京都)
    • 年月日
      2014-10-03
  • [学会発表] pH依存的に不活性型に変換するゴーシェ病新規シャペロン化合物の開発2014

    • 著者名/発表者名
      成田綾
    • 学会等名
      第19回 日本ライソゾーム病研究会
    • 発表場所
      東京慈恵会医科大学(東京都)
    • 年月日
      2014-10-03

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公開日: 2016-05-27  

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