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先天性代謝異常症の一つであるライソゾーム病は、細胞内小器官ライソゾーム加水分解酵素やライソゾーム機能蛋白質の遺伝的欠損により引き起こされる。本課題では、広範なライソゾーム関連遺伝子の転写調節に関わる転写因子TFEBについて、ライソゾーム病細胞病態との関連性、およびTFEBを標的とした治療法の開発に関する基礎的な検討を行った。昨年度まで、GM1-ガングリオシドーシス、ゴーシェ病、テイ・サックス病の細胞について、TFEBの細胞内局在とTEFBの過剰発現による細胞病態の改善効果を明らかにしてきた。本年度は、ファブリー病とムコ多糖症細胞でも同様のTFEBの細胞病態に対する改善効果を明らかにした。また、ルシフェラーゼアッセイにより、ライソゾーム病細胞においてTFEB転写活性が上昇していることを認めた。さらに、薬理シャペロンと併用することで。TFEB過剰発現の効果が増強されることを見いだした。今後は、TFEB転写活性を上昇させる効果のある低分子化合物を開発することで、新たなライソゾーム病治療薬の開発に発展することが期待された。
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