| 研究実績の概要 |
腸管概日リズムによるミネラル・骨代謝制御機構のメカニズムを解明するために、腸管特異的Bmal1欠損マウス（Int-Bmal1 KOマウス）を、Bmal1-floxマウスとvillin-Creマウスを交配することにより作出した。まず最初にInt-Bmal1 KOマウスの十二指腸を用い、時計遺伝子の発現プロファイルを検討したところ、Bmal1の欠損に伴い、Per1,Rev-erba,Dbp,Cry1など多くの時計遺伝子の発現パターンが変化していた（位相・振幅の変化）。次に、骨代謝を規定する重要なミネラルであるカルシウム（Ca）に着目し、Ca吸収にかかわる遺伝子発現のリズムを検討したところ、Vdr,Trpv6,CalbindinD9kなどの遺伝子のリズム性発現パターンがInt-Bmal1 KOマウスで消失していた。この結果に一致して、十二指腸からのCa能動輸送はInt-Bmal1 KOマウスで減少していた。また、Ca吸収低下に伴い、血液中PTHは代償性に上昇していた。骨の表現型を検討したところ、骨量はInt-Bmal1 KOマウスで減少していた。骨形態計測から、破骨細胞数が増加しており、高PTH血症に伴い骨吸収が亢進していると考えられた。重要なことに、代償性骨吸収の亢進により血液中Ca濃度は、Ca吸収異常があるにも関わらず、正常に維持されていた。
これらの結果は、腸管の概日リズム異常はCa吸収低下を引き起こし、その結果骨量減少の原因になる可能性を示唆していると考えられた。
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