遺伝性リンパ増殖症の新たな診断法の開発と病態解析

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461570
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 金兼 弘和 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (00293324)
• 研究分担者: 廣野 恵一 富山大学, 大学病院, 助教 (80456384)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: X連鎖リンパ増殖症候群 / 自己免疫性リンパ増殖症候群 / SH2D1A / XIAP / NRAS / ZAP70

研究実績の概要

1）ダブルネガティブT細胞の増加を伴うALPS類縁疾患患者を対象として全エキソームシークエンスを行い、NRASの体細胞変異を同定し、RAS関連ALPS様疾患であると診断した（J Clin Immunol 2015 Apr21.[Epub ahead of print]）。
2）女性例を含む血球貪食性リンパ組織球症の1家系を対象に全エキソームシークエンスを行い、XIAP変異を同定した。X染色体の異常な不活化による女性XIAP欠損症（XLP2型）であることを証明した（J Clin Immunol 2015; 35:244-8）。
3）XIAP欠損症の一部では炎症性腸疾患を合併し、NOD2刺激における炎症性サイトカイン産生低下がその病態に関わっていることを、国際共同研究によって明らかにした（J Allergy Clin Immunol 2014; 134:1131-41）。
4）X連鎖劣性遺伝形式を有する低ガンマグロブリン血症の1家系を対象に全エキソームシークエンスを行い、SH2D1A変異を同定した。フローサイトメトリーでメモリーT細胞においてSAP陽性分画が認められ、体細胞モザイク例であった。さらにSAP陽性分画分画が機能的に正常であることを証明し、臨床症状の軽症化に関わっていると考えられた。
5）致死的EBウイルスリンパ増殖症を呈した女児例を対象に全エキソームシークエンスを行い、ZAP70変異を同定した。ZAP70変異が重症複合免疫不全症以外の臨床像を呈することを今回明らかにした。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

従来のフローサイトメトリーおよび遺伝子解析では同定が困難であった非典型的リンパ増殖症候群の患者を全エキソームシークエンスによって同定することができた。特にZAP70変異はこれまで報告がなく、ZAP70欠損症の疾患概念を変える貴重な発見であった。全エキソームシークエンスによる診断が極めて有用であることを示すことができ、概ね研究成果は予定通り達成されていると考えられる。

今後の研究の推進方策

今後も原因不明の遺伝性リンパ増殖症候群と考えられる患者を対象に全エキソームシークエンスを行い、新奇遺伝子変異の同定を行う方針である。
今年度はメモリーT細胞においてSH2D1A体細胞モザイクを有する患者さんからのiPS細胞の樹立を試みる。

研究成果

• [雑誌論文] A female patient with incomplete hemophagocytic lymphohistiocytosis caused by a heterozygous XIAP mutation associated with non-random X-chromosome inactivation skewed towards the wild-type XIAP allele. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Hoshino A, Taga T, Kunitsu T, Ikeda Y, Yasumi T, Yoshida K, Wada T, Miyake K, Kubota T, Okuno Y, Muramatsu H, Adachi Y, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 35 ページ: 244-248
  • DOI: 10.1007/s10875-015-0144-6
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Sustained elevation of serum interleukin-18 and its association with hemophagocytic lymphohistiocytosis in XIAP deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada T, Kanegane H, Ohta K, Katoh F, Imamura T, Nakazawa Y, Miyashita R, Hara J, Hamamoto K, Yang X, Filipovich AH, Marsh RA, Yachie A.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 65 ページ: 74-78
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2013.09.007.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Prognostic factors of Epstein-Barr virus-associated hemophagocytic lymphohistiocytosis in children: report of the Japan Histiocytosis Study Group. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kogawa K, Sato H, Asano T, Ohga S, Kudo K, Morimoto A, Ohta S, Wakiguchi H, Kanegane H, Oda M, Ishii E.
  • 雑誌名: Pediatr Blood Cancer 巻: 61 ページ: 1257-1262
  • DOI: 10.1002/pbc.24980.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] XIAP restricts TNF- and RIP3-dependent cell death and inflammasome activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yabal M, Müller N, Adler H, Knies N, Groß CJ, Damgaard RB, Kanegane H, Ringelhan M, Kaufmann T, Heikenwälder M, Strasser A, Groß O, Ruland J, Peschel C, Gyrd-Hansen M, Jost PJ.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 7 ページ: 1796-1808
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.05.008.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Characterization of Crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis-deficient male patients and female symptomatic carriers. (2014)
  • 著者名/発表者名: Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, Bègue B, Brousse N, Canioni D, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 134 ページ: 1131-1141
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.04.031.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Whole exome sequencing reveals atypical phenotype of X-linked lymphoproliferative syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: A symposium for researchers and clinicians on XLP and WAS
  • 発表場所: London, U.K.
  • 年月日: 2014-11-03 – 2014-11-04
• [学会発表] Inflammatory bowel disease in Japanese patients with XIAP deficiency (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishida N, Yang X, Hoshino A, Kanegane H
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
  • 発表場所: Prague, Czech
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
• [学会発表] Characterization of crohn disease in X-linked inhibitor of apoptosis protein-deficient male patients and female symptomatic carriers (2014)
  • 著者名/発表者名: Aguilar C, Lenoir C, Lambert N, Begue B, Brousse N, Canioni D, Berrebi D, Roy M, Gerart S, Chapel H, Schwerd T, Siproudhis L, Schappi M, Al-Ahmari A, Yamaide A, Mori M, Galicier L, Neven B, Routes J, Ulhig H, Koletzko S, Patel S, Kanegane H, Picard C, Fischer A, Cerf Bensussan N, Ruemmele F, Hugot J.P, Latour S
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
  • 発表場所: Prague, Czech
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
• [学会発表] X-linked dysgammaglobulinemia associated with somatically reverted memory T cells in a family with X-linked lymphoproliferative syndrome type 1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Nishida N, Hoshino A, Goi K, Kanzaki T, Yoshida K, Muramatsu H, Ogawa S, Kojima S, Kanegane H
  • 学会等名: 16th Biennial Meeting of the European Society of Immunodeficiencies
  • 発表場所: Prague, Czech
  • 年月日: 2014-10-29 – 2014-11-01
• [学会発表] Female patient with X-linked lymphoproliferative syndrome type 2 caused by extremely skewed inactivation of X-chromosome (2014)
  • 著者名/発表者名: Yang X, Kunitsu T, Ikeda Y, Taga T, Wada T, Yachie A, Yasumi T, Heike T, Kanegane H
  • 学会等名: PAS/ASPR Joint Meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
• [学会発表] XLP (X-Linked Lymphoproliferative Syndrome) and EB-Virus infection (2014)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: PAS/ASPR Joint Meeting
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-05-03 – 2014-05-06
  • 招待講演
• [学会発表] 女児例を含むXIAP欠損症の同胞例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 國津智彬, 池田勇八, 多賀 崇, 野村明孝, 竹内義博, 松井 潤, 吉田 忍, 八角高裕, 楊 曦, 金兼弘和
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] XIAP欠損症における血清IL-18の持続高値 (2014)
  • 著者名/発表者名: 和田泰三, 金兼弘和, 太田和秀, 谷内江昭宏
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] NRAS体細胞モザイク変異による自己免疫性リンパ増殖症候群様疾患の１例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 楊 曦, 高木正稔, 菊池雅子, 横田俊平, 小池健一, 村松秀城, 小島勢二, 金兼弘和
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] 原発性免疫不全症に合併する自己炎症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 金兼弘和
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（名古屋市）
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
  • 招待講演