遺伝性リンパ増殖症の新たな診断法の開発と病態解析

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461570
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 金兼 弘和 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (00293324)
• 研究分担者: 廣野 恵一 富山大学, 附属病院, 助教 (80456384)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: X連鎖リンパ増殖症候群 / 自己免疫性リンパ増殖症候群 / SH2D1A / XIAP / NRAS / ZAP70 / IKZF1

研究実績の概要

1）非典型的症状を呈する免疫不全症患者を対象に全エクソーム解析（WES）を行い、NRAS体細胞変異によるRAS関連自己免疫性リンパ増殖症候群様疾患（J Clin Immunol 2015;35:454-8）、X染色体の不活化異常による女性XIAP欠損症（J Clinical Immunol 2015;35:244-8）、IL2RG遺伝子の体細胞モザイクを有するX連鎖重症複合免疫不全症（J Clin Immunol 2015;35:610-4）を同定した。
2）X連鎖劣性遺伝形式を有する低ガンマグロブリン血症の1家系3名の患者を対象にWESを行い、SH2D1A変異を同定し、XLP1(SAP欠損症)と診断した。フローサイトメトリーでメモリーT細胞の一部にSAP陽性細胞を認める体細胞モザイクであった。さらにSAP陽性細胞が機能的に正常であることを証明し、臨床症状の軽症化に関わっていると考えられた。
3）致死的EBV関連リンパ増殖症を呈した男児例を対象にWESを行い、ZAP70変異を同定した。ZAP70変異は通常SCIDを発症するが、今回同定した変異は部分的機能低下型の変異であることを証明した。
4）低ガンマグロブリン血症または自己免疫疾患を呈する6家系9例の患者を対象にWESを行い、IKZF1変異を同定した。同定された変異が機能的に異常であることを証明し、新たな原発性免疫不全症であると提唱した（J Allergy Clin Immmunol 2016 Dec 1[Epub ahead of print]）。
5）EBV関連リンパ増殖症の原因となりうる23の候補遺伝子をマルチプレックスPCRで一度に増幅し、次世代シークエンサーで解析する網羅的診断法を開発した。

研究成果

• [国際共同研究] Cincinnati Children’s Hospital(米国)
  • 国名: 米国
  • 外国機関名: Cincinnati Children’s Hospital
• [国際共同研究] Institut National de la Sante(France)
  • 国名: フランス
  • 外国機関名: Institut National de la Sante
• [雑誌論文] HLA haploidentical hematopoietic cell transplantation using clofarabine and busulfan for refractory pediatric hematological malignancy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Ishiwata Y, Aoki Y, Miyamoto S, Hoshino A, Matsumoto K, Nishimura A, Tanaka M, Yanagimachi M, Mitsuiki N, Imai K, Kanegane H, Kajiwara M, Takikawa K, Mae T, Tomita O, Fujimura J, Yasuhara M, Tomizawa D, Mizutani S, Morio T.
  • 雑誌名: Int J Hematol 巻: 105 ページ: 686-691
  • DOI: 10.1007/s12185-017-2187-3
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Abnormal hematopoiesis and autoimmunity in human subjects with germline IKZF1 mutations (2017)
  • 著者名/発表者名: Hoshino A, Okada S, Yoshida K, Nishida N, Okuno Y, Ueno H, Yamashita M, Okano T, Tsumura M, Nishimura S, Sakata S, Kobayashi M, Nakamura H, Kamizono J, Mitsui-Sekinaka K, Ichimura T, Ohga S, Nakazawa Y, Takagi M, Imai K, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Miyano S, Ogawa S, Kojima S, Nonoyama S, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.029
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of TNFAIP3 (A20) by germline mutation is involved in autoimmune lymphoproliferative syndrome (2017)
  • 著者名/発表者名: Takagi M, Ogata S, Ueno H, Yoshida K, Yeh T, Hoshino A, Piao J, Yamashita M, Nanya M, Okano T, Kajiwara M, Kanegane H, Muramatsu H, Okuno Y, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Bando Y, Kato M, Hayashi Y, Miyano S, Imai K, Ogawa S, Kojima S, Morio T
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.09.038
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hematopoietic Stem Cell Transplantation for XIAP Deficiency in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Okano T, Hoshino A, Yanagimachi M, Hamamoto K, Nakazawa Y, Imamura T, Onuma M, Niizuma H, Sasahara Y, Tsujimoto H, Wada T, Kunisaki R, Takagi M, Imai K, Morio T, Kanegane H.
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 37 ページ: 85-91
  • DOI: 10.1007/s10875-016-0348-4
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeted Sequencing and Immunological Analysis Reveal the Involvement of Primary Immunodeficiency Genes in Pediatric IBD: a Japanese Multicenter Study (2017)
  • 著者名/発表者名: Suzuki T, Sasahara Y, Kikuchi A, Kakuta H, Kashiwabara T, Ishige T, Nakayama Y, Tanaka M, Hoshino A, Kanegane H, Abukawa D, Kure S
  • 雑誌名: J Clin Immunol 巻: 37 ページ: 67-79
  • DOI: 10.1007/s10875-016-0339-5
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Novel compound heterozygous mutations in a Japanese girl with Janus kinase 3 deficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Okano T, Tanaka-Kubota M, Kimura S, Miyamoto S, Ono S, Yamashita M, Mitsuiki N, Takagi M, Imai K, Kajiwara M, Ebato T, Ogata S, Oda H, Ohara O, Kanegane H, Morio T
  • 雑誌名: Pediatr Int 巻: 58 ページ: 1076-1080
  • DOI: 10.1111/ped.13070
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphatase and tensin homolog (PTEN) mutation can cause activated phosphatidylinositol 3-kinase δ syndrome-like immunodeficiency (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsujita Y, Mitsui-Sekinaka K, Imai K, Yeh TW, Mitsuiki N, Asano T, Ohnishi H, Kato Z, Sekinaka Y, Zaha K, Kato T, Okano T, Takashima T, Kobayashi K, Kimura M, Kunitsu T, Maruo Y, Kanegane H, et al.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol 巻: 138 ページ: 1672-1680
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.03.055
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Allogeneic stem cell transplantation for X-linked agammaglobulinemia using reduced intensity conditioning as a model of the reconstitution of humoral immunity (2016)
  • 著者名/発表者名: Ikegame K, Imai K, Yamashita M, Hoshino A, Kanegane H, Morio T, Kaida K, Inoue T, Soma T, Tamaki H, Okada M, Ogawa H
  • 雑誌名: J Hematol Oncol 巻: 9 ページ: 9
  • DOI: 10.1186/s13045-016-0240-y
• [学会発表] Recent advances in primary antibody immunodeficiency and immunoglobulin replacement therapy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: 21th Congress of Chinese Pediatric Society
  • 発表場所: Zhuhai (Main China)
  • 年月日: 2016-10-23 – 2016-10-24
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 原発性免疫不全症と血液学 (2016)
  • 著者名/発表者名: 金兼弘和
  • 学会等名: 第78回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 横浜市 (日本)
  • 年月日: 2016-10-13 – 2016-10-15
  • 招待講演
• [学会発表] Selective dysregulation of Epstein Barr virus infection in hypomorphic ZAP70 mutation (2016)
  • 著者名/発表者名: 26.Kanegane H, Hoshino A, Takashima T, Yeh T-W, Okano T, Yamashita M, Imai K, Morio T
  • 学会等名: XLP-WAS 2016 Symposium
  • 発表場所: London （United Kingdom）
  • 年月日: 2016-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Use of flow cytometry in PID diagnosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: APSID Main Congress
  • 発表場所: Hong Kong （Main China)
  • 年月日: 2016-04-29 – 2016-05-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Immunoglobulin replacement for agammaglobulinemia - intravenous or subcutanesou? (2016)
  • 著者名/発表者名: Kanegane H
  • 学会等名: APSID Main Congress
  • 発表場所: Hong Kong (Main China)
  • 年月日: 2016-04-29 – 2016-05-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会・シンポジウム開催] XLP-WAS 2016 Symposium-London (2016)
  • 発表場所: London
  • 年月日: 2016-09-26 – 2016-09-26
• [学会・シンポジウム開催] 17th Biennial Meeting of the European Society for Immunodeficiencies (ESID) (2016)
  • 発表場所: Barcelona
  • 年月日: 2016-09-21 – 2016-09-24