造血幹細胞移植後EBV関連リンパ増殖症に対するEBV特異的CTL療法の最適化

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461580
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 高橋 義行 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (40432273)
• 研究分担者: 小島 勢二 名古屋大学, 医学系研究科, 名誉教授 (20313992)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 小児血液学 / 造血幹細胞移植 / EBウイルス / CTL

研究実績の概要

１）造血幹細胞移植後にEBV再活性化およびウイルス特異的CTL体内動態の観察：90例以上の移植後患者末梢血液中EBV-DNA定量を行い、ATG血中濃度をELISA法により測定し、EBV再活性化との関連を検討した。またEBV再活性の新規症例においてはRituxan投与前後にフローサイトメトリー法による末梢血中のリンパ球サブセットの解析を行い、CD20陰性CD19陽性細胞の有無を同定した。Rituxan投与後にEBV-DNA増加症例においては、EBERに対するプローブを用いたフローサイトメトリーFISH法を用いてEBV感染細胞の同定、EBV特異的CTLテトマラー染色によりEBV特異的CTLのモニタリングが可能となった。
２）EBV特異的CTL存在下で発症するEB-LPDにおけるエスケープメカニズムの検討：造血幹細胞移植後に体内にEBV特異的CTLが存在しながら免疫抑制剤を中止してもEB-LPDが縮小しない症例を経験し、LMP2,EBNA3A,EBNA3BといったEBV抗原発現について発現が消失していることを確認した。
３）HLA-A0201/0206,A2402以外のHLA拘束性EBV抗原ペプチドによる対象HLAの拡大：現在当院で行っている「同種造血幹細胞移植後において生じるEBV関連リンパ球増殖症に対するEBV抗原特異的CTLを用いた治療の安全性に関する臨床第I相試験」で用いられているEBV抗原ペプチドはHLA-A0201/0206,A2402拘束性であるが、HLA-A11拘束性ペプチドを合成し、新たにEBV特異的CTLとして培養可能であった。
４）第3者由来末梢血からEBV特異的CTLを培養し、凍結保存しておき、移植後リツキシマブ抵抗性EB-LPDに投与する第Ｉ相試験が再生医療新法に基づいて承認された。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical utility of next-generation sequencing-based minimal residual disease in paediatric B-cell acute lymphoblastic leukaemia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sekiya Y, Xu Y, Muramatsu H, Okuno Y, Narita A, Suzuki K, Wang X, Kawashima N, Sakaguchi H, Yoshida N, Hama A, Takahashi Y, Kato K, Kojima S.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 176 ページ: 248-257
  • DOI: 10.1111/bjh.14420
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of an Immunogenic HERV-E Envelope with Selective Expression in Clear Cell Kidney Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Cherkasova E, Scrivani C, Doh S, Weisman Q, Takahashi Y, Harashima N, Yokoyama H, Srinivasan R, Linehan WM, Lerman MI, Childs RW
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 76 ページ: 2177-2185
  • DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-15-3139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Allogeneic unrelated bone marrow transplantation from older donors results in worse prognosis in recipients with aplastic anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Arai Y, Kondo T, Yamazaki H, Takenaka K, Sugita J, Kobayashi T, Ozawa Y, Uchida N, Iwato K, Kobayashi N, Takahashi Y, Ishiyama K, Fukuda T, Ichinohe T, Atsuta Y, Mori T, Teshima T, Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 101 ページ: 644-652
  • DOI: 10.3324/haematol.2015.139469
  • 査読あり
• [雑誌論文] Application of extensively targeted next-generation sequencing for the diagnosis of primary immunodeficiencies. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima D, Wang X, Muramatsu H, Okuno Y, Nishio N, Hama A, Tsuge I, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 138 ページ: 303-305
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.01.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunosuppressive therapy for patients with Down syndrome and idiopathic aplastic anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Muramatsu H, Okuno Y, Narita A, Hama A, Takahashi Y, Yoshida M, Horikoshi Y, Watanabe K, Kudo K, Kojima S.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 104 ページ: 130-133
  • DOI: 10.1007/s12185-016-1997-z
  • 査読あり
• [雑誌論文] JAK2, MPL, and CALR mutations in children with essential thrombocythemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sekiya Y, Okuno Y, Muramatsu H, Ismael O, Kawashima N, Narita A, Wang X, Xu Y, Hama A, Fujisaki H, Imamura T, Hasegawa D, Kosaka Y, Sunami S, Ohtsuka Y, Ohga S, Takahashi Y, Kojima S, Shimada A.
  • 雑誌名: Int J Hematol. 巻: 104 ページ: 266-267
  • DOI: 10.1007/s12185-016-2022-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kampo patterns and radiology in children receiving choreito for hemorrhagic cystitis after hematopoietic stem cell transplantation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawashima N, Sekiya Y, Narita A, Kamei M, Muramatsu H, Nishio N, Hama A, Ito Y, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: 3451 巻: 3 ページ: 136-144
  • DOI: 10.1002/tkm2.1053
  • 査読あり
• [雑誌論文] MEF2D-BCL9 Fusion Gene Is Associated With High-Risk Acute B-Cell Precursor Lymphoblastic Leukemia in Adolescents. (2016)
  • 著者名/発表者名: Suzuki K, Okuno Y, Kawashima N, Muramatsu H, Okuno T, Wang X, Kataoka S, Sekiya Y, Hamada M, Murakami N, Kojima D, Narita K, Narita A, Sakaguchi H, Sakaguchi K, Yoshida N, Nishio N, Hama A, Takahashi Y, Kudo K, Kato K, Kojima S.
  • 雑誌名: J Clin Oncol. 巻: 34 ページ: 3451-3459
  • DOI: 10.1200/JCO.2016.66.5547
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Comparison of Outcomes for Cord Blood Transplantation and Unrelated Bone Marrow Transplantation in Adult Aplastic Anemia. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuwatsuka Y, Kanda J, Yamazaki H, Mori T, Miyamura K, Kako S, Uchida N, Ohashi K, Ozawa Y, Takahashi Y, Kato C, Iwato K, Ishiyama K, Kobayashi H, Eto T, Kahata K, Kato J, Miyamoto T, Kato K, Mori S, Atsuta Y, Kimura F, Kanda Y, Japan Society for Hematopoietic Cell Transplantation.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 22 ページ: 1836-1843
  • DOI: 106/j.bbmt.2016.07.002.101
  • 査読あり
• [雑誌論文] Successful T-cell reconstitution after unrelated cord blood transplantation in a patient with complete DiGeorge syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kojima D, Muramatsu H, Okuno Y, Kataoka S, Murakami N, Tanahashi Y, Suzuki K, Kato T, Sekiya Y, Kawashima N, Narita A, Nishio N, Hama A, Imai K, Nonoyama S, Takahashi Y, Kojima S.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 138 ページ: 1471-1473
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2016.04.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of Donor Sources in Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Childhood Acute Leukemia: A Nationwide Retrospective Study. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi H, Watanabe N, Matsumoto K, Yabe H, Kato S, Ogawa A, Inagaki J, Goto H, Koh K, Yoshida N, Kato K, Cho Y, Kosaka Y, Takahashi Y, Inoue M, Kato K, Atsuta Y, Miyamura K, Donor/Source Working Group of Japan Society of Hematopoietic Cell Transplantation.
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant. 巻: 22 ページ: 2226-2234
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2016.09.020
  • 査読あり
• [学会発表] PiggyBac transposon, a non-viral gene transfer system, mediated T cells expressing CD19 chimeric antigen receptor for a "first in human" clinical trial (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Takahashi, Nobuhiro Nishio, Motoharu Hamada, Miyuki Takana, Daisuke Morita, Nozomu Kawashima, Yusuke Okuno, Atsushi Narita, Asahito Hama, Hideki Muramatsu, Gianpietro Dotti, Seiji Kojima, Yozo Nakazawa
  • 学会等名: EBMT
  • 発表場所: Marseille, France
  • 年月日: 2017-03-27
  • 国際学会
• [学会発表] Phase I bridging study of ch14.18/CHO long-term infusion in recurrent or refractory neuroblastoma patients in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Narita, Yoshiyuki Takahashi, Nikolai Slebert, Nobuhiro Nishio, Xinan Wang, Yinyan Xu, Yusuke Okuno, Daiei Kojima, Kyogo Suzuki, Seiji Kojima, et al.
  • 学会等名: 2016ASCO Annual Meeting.
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2016-06-06
  • 国際学会
• [学会発表] Excellent outcome of Hematopoietic stem cell transplantation in children with acquired aplastic anemia from alternative donor. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshiyuki Takahashi.
  • 学会等名: 42nd Annual Meeting of the European Society for Blood and Marrow Transplantation.
  • 発表場所: Valencia, Spain
  • 年月日: 2016-04-06
  • 国際学会