| 研究課題/領域番号 |
26461581
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
伊藤 嘉規 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (20373491)
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| 研究分担者 |
川田 潤一 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (20532831)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 低分子代謝物 / インフルエンザ脳症 / ヒトヘルペス6型脳症 |
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| 研究実績の概要 |
日本における小児期の急性脳炎・脳症においては、インフルエンザ脳症、ヒトヘルペスウイルス6型(HHV-6)脳症が、この順に頻度が高い。この２つの脳症は、世界的に日本からの報告例が多いことが特徴である。インフルエンザ脳症では、炎症性サイトカインなどを介して神経障害を起こすことが報告されているが、病態解明は進展していない。メタボローム解析とは、生体内の約3,000種の低分子代謝物質を網羅的に解析する手法である。この解析を応用し、日本での頻度が相対的に高い２つの急性脳症の新規バイオマーカーを発見し、病態解明・診療の向上に役立つことを目指す。
メタボローム解析で抽出された新規バイオマーカー候補の血清検体を用いたメタボローム解析からインフルエンザ脳症患児では3種類の代謝物質が有意に上昇し、2種類が有意に低下していた(計5種類)。HHV-6脳症では4種類の代謝物質が有意に上昇し、9種類が有意に低下していた(計13種類)。インフルエンザ脳症、HHV-6脳症の解析で抽出した新規バイオマーカー候補のうち、キヌレニンは共通であり、神経毒性が報告されている代謝経路の中間代謝物であるため、病態との関連が示唆された。この下流の代謝物質であるキノリン酸は、HHV-6脳症では有意差を認めたが、インフルエンザ脳症では、有意差が検出されなかった。そのため、血清検体をさらに増やして検討したところ、有意差を認めた。キノリン酸をさらに多くの検体で測定するための簡便な検出法が開発可能かどうかをさらに検討を加える必要がある。キヌレニン・キノリン酸は、炎症性サイトカインがその生成に関与する報告があるため、血清検体中のサイトカイン(IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α)を測定し、キヌレニン濃度との相関を調べたが、有意な相関を示す結果は得られなかった。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
3: やや遅れている
理由
(1)インフルエンザ脳症、HHV-6脳症の血清検体を用いたメタボローム解析を行い、新しい疾患関連バイオマーカーの候補として、キヌレニンおよびキノリン酸を抽出した。特に、キヌレニンの濃度が2種類の急性脳症に共通して有意差があることから、インフルエンザ脳症の血清検体数を増やして検討した結果、キノリン酸も2種類の脳症に共通のバイオマーカー候補であると考えられた。
(2)注目した代謝経路で最も神経毒性を示すと考えられるキノリン酸は、簡便に測定することができない。そのため、今後、検体数を増やした解析を行うにあたり、定量系の構築が望ましい。検出系の構築は、成果が得られておらず、今後も検討を継続する予定である。
(3)キヌレニン・キノリン酸以外に、それぞれの脳症でバイオマーカー候補が抽出されている。これらの代謝物については、脳症における病態への関与を想定する報告が不足しており、解析は進んでいない。
(4) キヌレニン・キノリン酸は、炎症性サイトカインがその生成に関与する報告があるため、血清検体中のサイトカイン(IFN-γ、IL-1β、IL-6、TNF-α)を測定したが、中枢神経局所の濃度と血清中の濃度との乖離があるためか、有意な結果は得られなかった。髄液検体で検討したり、in vitroの実験系で検証する必要があると考えられる。
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| 今後の研究の推進方策 |
(1)今年度、明らかな進捗の見られなかった、キノリン酸の測定系の構築、および、他のバイオマーカー候補に関する検討を継続する。
(2)解析症例を今後も蓄積していくことにより、メタボローム解析で抽出したキヌレニン・キノリン酸を含めたバイオマーカー候補について、より正確な解析が可能となる。
(3)キヌレニン・キノリン酸が、インフルエンザ脳症・HHV-6脳症の病態にどのような役割を果たすかを調べるために、in vitro実験系を構築することが有用である。単核球細胞や血管内皮系の細胞を利用し、高濃度の炎症性サイトカイン存在下で、キヌレニン代謝経路に関連する酵素などの発現を調べるなど、実験系を用いた解析を試みる。
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