Rabファミリー低分子量G蛋白質を標的とした神経芽腫の新しい治療法に関する研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461584
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 西村 範行 神戸大学, 医学研究科, 特命教授 (00322719)
• 研究分担者: 早川 晶 神戸大学, 医学研究科, 医学研究員 (40379376) ; 西尾 久英 神戸大学, 医学研究科, 教授 (80189258)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 神経芽腫 / がん幹細胞 / Rab / 間葉系幹細胞(MSC)

研究実績の概要

神経芽腫は、神経堤細胞が交感神経系へ分化する過程で発生する代表的な小児難治性固形がんで、小児がん死亡の約1/6を占めている。特に、半数以上が再発する高リスク群患者の長期生存率は未だ40%に達していない。その予後改善には、再発の起源と考えられる神経芽腫がん幹細胞の発生・分化機構の理解が不可欠である。がん幹細胞は、非がん幹細胞とダイナミックに相互変換しうるcell stateだと考えられており、その制御には、ホルモンや神経伝達物質の分泌を司り、接着分子/軸索ガイダンス分子の移動や膜成分の再配置を制御する細胞内小胞輸送が重要な役割を果たすと予想される。そこで申請者らは、細胞内小胞輸送の中心的な制御因子であるRabファミリー低分子量G蛋白質(Rab)に注目して、神経芽腫がん幹細胞の発生・分化機構の解明を試みている。これまでの研究で、神経芽腫がん幹細胞において発現が誘導されるRabのメンバーであるRab6Bおよびその標的蛋白質を同定したので、本年度の研究では、それらの作用機構を明らかにするため、上流/下流シグナルの同定を試みた。また、がん幹細胞の発生・分化制御には、がん細胞自体の制御(cell autonomous regulation)に加えて、がん微小環境の制御(non-cell autonomous regulation)が重要な役割を果たしている。本年度の研究では、神経芽腫患者41例の腫瘍検体の病理標本を用いて、神経芽腫微小環境の主要な構成細胞である腫瘍随伴線維芽細胞(CAF)および腫瘍関連マクロファージ(TAM)が、神経芽腫の進展を協調して制御することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Collaboration of cancer-associated fibroblasts and tumour-associated macrophages for neuroblastoma development. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto O, Yoshida M, Koma Y, Yanai T, Hasegawa D, Kosaka Y, Nishimura N, and Yokozaki H.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 240 ページ: 211-223
  • DOI: 10.1002/path.4769
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early detection of tumor relapse/re-growth by consecutive minimal residual disease monitoring in high-risk neuroblastoma patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hirase S, Saitoh A, Hartomo TB, Kozaki A, Yanai T, Hasegawa D, Kawasaki K, Kosaka Y, Matsuo M, Yamamoto N, Mori T, Hayakawa A, Iijima K, Nishio H, and Nishimura N.
  • 雑誌名: Oncol Let 巻: 12 ページ: 1119-1123
  • DOI: 10.3892/ol.2016.4682
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] DENN domain protein DENND2A regulates the progression of neuroblastoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto N, Thwin KK, Fujimura J, Nakanishi K, Mori T, Hayakawa A, Nishio H, Matsuo M, Hasegawa D, Kawasaki K, Kosaka Y, Iijima K, and Nishimura N.
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research Conference 2016
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 2016-06-19 – 2016-06-23
  • 国際学会
• [学会発表] Rab6B mediates the progression of neuroblastoma through the interaction with MTMR5. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimura N, Pham TVH, Thwin KK, Yamamoto N, Mori T, Hayakawa A, Nishio H, Matsuo M, Hasegawa D, Kawasaki K, Kosaka Y, and Iijima K.
  • 学会等名: Advances in Neuroblastoma Research Conference 2016
  • 発表場所: Cairns, Australia
  • 年月日: 2016-06-19 – 2016-06-23
  • 国際学会
• [学会発表] 神経芽腫患者の微小残存病変モニタリング (2016)
  • 著者名/発表者名: 西村範行, Khin Kyaemon Thwin, 山本暢之, 森健, 早川晶, 長谷川大一郎, 川崎圭一郎, 小阪嘉之, 西尾久英, 飯島一誠.
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-15