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2015 年度 実施状況報告書

炎症機序を標的とした肺動脈性肺高血圧の新規治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号 26461606
研究機関三重大学

研究代表者

澤田 博文  三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (30362354)

研究分担者 丸山 一男  三重大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20181828)
三谷 義英  三重大学, 医学部附属病院, 准教授 (60273380)
研究期間 (年度) 2014-04-01 – 2017-03-31
キーワード肺高血圧 / サイトカイン
研究実績の概要

肺動脈性肺高血圧の責任遺伝子(BMPR2)が同定されたが、BMPR2遺伝子変異の肺動脈性肺高血圧の病変形成における役割は明らかではない。また、炎症機序は、肺動脈性肺高血圧の病態において臨床的にも実験的にも関与が示されているが、如何に病変を形成するかは明らかではない。培養肺動脈内皮細胞を用いて、siRNAによりBMPR2を減少させた場合、TNF-αなどの炎症刺激や低酸素によるストレス応答が増強され、炎症性サイトカインが異常制御されることを示した。異常制御されたサイトカインが、ヒト肺動脈性肺高血圧でも上昇し、血管病変への炎症細胞浸潤を来しうることを確認した。(Sawada et al, J Exp Med 2014) 従って、肺動脈性肺高血圧の主要な遺伝子変異と炎症機序との関連が示された。さらに、GM-CSFを含む同機序の抑制は、マウスの低酸素誘発肺高血圧の抑制につながることが示されたが、ヒト肺動脈性肺高血圧の治療標的となるか否かは、明らかではなかった。そこで、最近開発された、ヒト肺動脈性肺高血圧に極めて類似する病変を持つSugen/ Hypoxia 肺高血圧ラットモデルを用い、炎症と肺血管病変の関連を調べた。同モデルでは、免疫染色と、肺組織でのPCRにより、IL6、MCP1、GM-CSFの上昇が径時的に認められ、、肺血管病変の形成に時間的空間的な関連が認められた。また、炎症機序の病変形成における役割をさらに検討するため、病変形成細胞の単離培養を試みた。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

当初予定していた、GM-CSFの上昇が、顕著でなく、研究の方向の再考を要し、培養細胞系の実験系に確立に時間を要した。

今後の研究の推進方策

当初のGM-CSF抑制実験では、顕著な効果は、得られないと考えられたことから、炎症機序内の、別の標的も含めて検討するとともに、同モデルの肺血管培養細胞を用い、炎症機序の亢進のメカニズムと増殖や形質転換といった細胞機能への影響を、検討することも視野に入れて、研究を継続する予定である。

次年度使用額が生じた理由

当初の予定の結果に基づいた研究計画の変更が必要な状態となり、再検討のための解析、情報収集をすすめたため、今年度中の、当初の予定の、実験動物購入、研究試薬の購入の額が、予定を下回ったため。

次年度使用額の使用計画

研究の方針を変更し、細胞培養系の確立を新たに計画し、本年度分とした額をその、試薬等の購入に充てる予定である。

  • 研究成果

    (2件)

すべて 2016 2015

すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件)

  • [雑誌論文] Loss of PPARγ in endothelial cells leads to impaired angiogenesis.2016

    • 著者名/発表者名
      Vattulainen-Collanus S, Akinrinade O, Li M, Koskenvuo M, Li CG, Rao SP, de Jesus Perez V, Yuan K, Sawada H, Koskenvuo JW, Alvira C, Rabinovitch M, Alastalo TP.
    • 雑誌名

      J Cell Sci.

      巻: 129 ページ: 693-705

    • DOI

      10.1242/jcs.169011

    • 査読あり
  • [雑誌論文] Sarpogrelate hydrochloride, a serotonin 5HT2A receptor antagonist, ameliorates the development of chronic hypoxic pulmonary hypertension in rats.2015

    • 著者名/発表者名
      Zhang E, Maruyama J, Yokochi A, Mitani Y, Sawada H, Nishikawa M, Ma N, Maruyama K.
    • 雑誌名

      J Anesth

      巻: 29 ページ: 715-723

    • DOI

      10.1007/s00540-015-2015-y

    • 査読あり

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公開日: 2017-01-06  

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