糸球体RASのペプチドミクス/プロテオミクス解析と小児慢性腎臓病の診断治療法開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461614
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 香美 祥二 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学系), 教授 (00224337)
• 研究分担者: 漆原 真樹 徳島大学, 病院, 講師 (50403689) ; 谷口 寿章 徳島大学, 先端酵素学研究所(次世代), 教授 (10257636)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 慢性腎臓病 / レニンアンジオテンシン系 / アンジオテンシンII / ぺプチドミクス解析 / 糸球体内皮細胞 / ACE2

研究実績の概要

本研究は、慢性腎臓病(CKD)進展を左右する腎糸球体レニンアンジオテンシン系(RAS)の活性化・アンジオテンシン(Ang)ペプチド断片化機構を網羅的解析（ペプチドミクス/プロテオミクス解析）することにより、現存するRAS阻害薬では得られない糸球体特異的なRAS阻害手段や新規のCKDバイオマーカーを探索することを目的に行われた。平成２６～２７年度に得られた糸球体ペプチド断片化経路の基本データと糸球体RAS関連酵素発現プロファイルとの実質的関係を小児CKD患者において組織科学的に検討した。その結果、IgA腎症を代表とする慢性・進行性の小児CKD患者では糸球体内皮細胞(GEC)のACE依存性Ang II産生系、メサンギウム細胞(MC)とポドサイト(POD)におけるACE2依存性のAng II分解系が同時に作動しており、その発端は障害GECのアンジオテンシノーゲン発現上昇にあることを見いだした。特に、IgA腎症患児糸球体では、正常糸球体に比しAng 1-7、Ang IIが増殖部位に蓄積していた。同時に、蓄積部位にはAng I(1-10)を分解する酵素、Carboxypeptidase AとAng IIをACE2が強く発現していた。また、尿中ACE2排泄量は腎炎重症度（細胞増殖、タンパク尿）と相関しており新たなCKDの重症度診断のためのバイオマーカーとなりうることが示唆された。今後は、GEC、MC、PODそれぞれの細胞レベルでのRAS活性化機構と糸球体全体としてのRAS制御機構を解析することにより、腎炎進行性病変形成を阻止しうるAngペプチド作用阻害法の開発に取り組む予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Differential regulation of angiotensin II-induced extracellular regulated kiase-1/2 and-5 in progressive glomerulonephritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Urushihara M, Kinoshita Y, Jamba A, Kondo S, Kagami S.
  • 雑誌名: Nephrology 巻: 21 ページ: 950-958
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evidence-based clinical practice guidelines for IgA nephropathy 2014. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yuzawa Y, Yamamoto R, Takahashi K, Katafuchi R, Tomita M, Fujigaki Y, Kitamura H, Goto M, Yasuda T, Sato M, Urushihara M, Kondo S, Kagami S, Yasuda Y, Komatsu H, Takahara M, Harabuchi Y, Kimura K, Matsuo S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 20 ページ: 511-535
  • 査読あり
• [雑誌論文] Joint Committee for the Revision of Clinical Guides of Atypical Hemolytic Uremic Syndrome in Japan. Clinical guides for atypical hemolytic uremic syndrome in Japan. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Nangaku M, Hataya H, Sawai T, Ashida A, Fujimaru R, Hidaka Y, Kaname S, Maruyama S, Yasuda T, Yoshida Y, Ito S, Hattori M, Miyakawa Y, Fujimura Y, Okada H, Kagami S.
  • 雑誌名: Clin Exp Nephrol 巻: 20 ページ: 549-555
  • 査読あり
• [学会発表] (Pro)renin receptor-mediated ERK1/2 and Wnt signaling pathway in crescent glomerulonephritis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Urushihara M, Nagai T Kondo S, Tamaki T, Ikeda Y, Kagami S
  • 学会等名: Kidney Week 2016
  • 発表場所: シカゴ・アメリカ
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-20
• [学会発表] Transition from MPGN type III to C3 glomerulonephritis in a girl with a prolonged Nephritis-associated plasmin receptor (NAPlr) deposition. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita Y, Fujioka K, Nagai T, Ozaki N, Urushihara M, Kondo S and Kagami S
  • 学会等名: 15th Asian Pacific Congress of Nephrology & 52nd Australian and New Zealand Society of Nephrology Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: パース・オーストラリア
  • 年月日: 2016-11-15 – 2016-11-20
• [学会発表] 腎発生におけるProrenin, (Pro) Renin receptorの関与についての検討 (2016)
  • 著者名/発表者名: 寺田知正、漆原真樹、香美祥二
  • 学会等名: 第46回日本腎臓学会西部学術大会
  • 発表場所: シーガイアコンベンションセンター，宮崎県宮崎市
  • 年月日: 2016-10-14 – 2016-10-15
• [学会発表] 体形成性腎炎モデルにおける（プロ）レニン受容体を介した病態機序と直接レニン阻害薬による治療効果 (2016)
  • 著者名/発表者名: 漆原真樹、木下ゆき子、近藤秀治、永井隆、藤岡啓介、香美祥二
  • 学会等名: 第51回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 発表場所: ウインクあいち，愛知県名古屋市
  • 年月日: 2016-07-07 – 2016-07-09
• [学会発表] Extracellular signal regulated kinase-1/2 and -5 signaling pathways via renin angiotensin system activation play differential regulatory roles in progressive glomerulonephritis (2016)
  • 著者名/発表者名: Takashi Nagai, Maki Urushihara, Yukiko Kinoshita, Jamba Ariunbold, Shuji Kondo, and Shoji Kagami
  • 学会等名: ERA-EDTA 53rd Congress
  • 発表場所: ウイーン・オーストリア
  • 年月日: 2016-05-21 – 2016-05-24
• [学会発表] 進行性腎炎におけるアンギオテンシンⅡにより活性化されたERK1/2およびERK5の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 永井隆, 漆原真樹, 尾崎夏子, 木下ゆき子, Ariunbold Jamba, 近藤秀治, 香美祥二
  • 学会等名: 第119回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌，北海道札幌市
  • 年月日: 2016-05-13 – 2016-05-15