| 研究課題/領域番号 |
26461629
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| 研究機関 | 福井大学 |
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研究代表者 |
栃谷 史郎 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 特命助教 (90418591)
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| 研究分担者 |
松崎 秀夫 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 教授 (00334970)
岩田 圭子 福井大学, 子どものこころの発達研究センター, 特命助教 (30415088)
福田 敦夫 浜松医科大学, 医学部, 教授 (50254272)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | タウリン / 母体由来栄養 / 脳発達 / 神経幹細胞 / 大脳皮質 / GABAA受容体 / GABA / 行動 |
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| 研究実績の概要 |
哺乳類胎児はタウリン合成能を殆ど持たず母親から胎盤を介して与えられるタウリンに依存している。母体由来タウリンが脳発達に重要な働きをすることは古くから推察されているが、胎児期低タウリン状態が胎児脳にどのような器質的、機能的変化をもたらすかについては未だ明らかではない。本研究においては低タウリン環境が神経幹細胞の発生の時系列に伴う性質制御に与える影響とその分子メカニズム、低タウリンに対する感受性期を明らかにするとともに低タウリンにより生じる器質的変化が出生後の行動異常につながるかを検討する。
平成26年度においては、予備実験において遺伝子量依存的に大脳皮質原基タウリン濃度が変化するタウリントランスポーターノックアウトマウスの組織学的観察を行い、神経幹細胞の神経細胞への分化の進行の程度等に遺伝子型により差異があることを見出した。gamma-aminobutyric acid (GABA)とタウリンがGABAA受容体のリガンドとして働く。以前の研究の結果は神経発生初期にはタウリンは豊富にあるが、GABAが殆ど観察されない時期があることを示唆したため、この時期が低タウリン環境に対して特に感受性を持つ時期ではないかと考えた。この点を検討するために、イメージング実験によりGABAとタウリン投与への神経幹細胞の応答を観察した。その結果、タウリンが豊富に存在するが、GABAが殆ど認められない時期には神経幹細胞はGABAに対して明白な応答を示さず、時期により両リガンドに対する応答能が異なることが分かった。さらに、この神経幹細胞がタウリンには反応するがGABAには反応しない時期にGABAA受容体阻害剤を投与し、胎児細胞におけるタウリンとその受容体の反応を阻害することで、胎児期に低タウリン状態に置かれた場合を模したマウスを作製し、その行動を観察した。その結果、いくつかの異常行動が観察された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
当初の計画において、平成26年度に①低タウリン環境の大脳新皮質原基神経幹細胞制御への影響の解析、②GABAA受容体アゴニスト投与によるタウリントランスポーターノックアウトマウスのレスキュー実験、③低タウリンに対する感受性期の特定、の3つの解析を行う予定であった。②については明快な結果が得られていないが、①、③については比較的明瞭な結果が得られた上、次年度以降に予定しており、比較的時間がかかるものと想定していた④低タウリン環境下曝露の出生後の行動への影響評価を行うことができた。そのためおおむね順調に進展しているものと自己評価している。
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| 今後の研究の推進方策 |
平成26年度においてもともと予定していた3つの解析の内、②GABAA受容体アゴニスト投与によるタウリントランスポーターノックアウトマウスのレスキュー実験についてはこれまでの実験の結果から、GABAA受容体サブユニットへの作用特異性などからアゴニストとして用いる薬剤の選定が難しいとの感触を得ている。この解析は一度停止し、まず平成27年度以降に計画していたタウリン-GABAA受容体の下流のシグナル機構の解析に着手する。そして、タウリントランスポーターノックアウトマウスのレスキュ―実験については将来的にGABAA受容体の下流のシグナル機構の解析の結果明らかになる知見をもとにGABAA受容体の下流の因子のアゴニスト投与や過剰発現などの方法で行いたいと考えている。
タウリン-GABAA受容体の下流のシグナル機構の解析については、現在、神経幹細胞が蛍光タンパクを発現するトランスジェニックマウスなどをすでに導入済みであり、これらを活用し解析を進める。さらに、ES細胞から神経幹細胞を誘導する実験系等も今後導入したうえで、もともとの計画の通りDNAマイクロアレイ実験などを利用し、GABAA受容体の下流となる因子群を網羅的に同定していきたいと考えている。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
情報収集を目的にした日本神経科学会大会への参加を予定していたが、事情により参加を取りやめたことによりその分の旅費として計上していた金額（約5万円）と消耗品費の節約によって生じた金額（1万円）の計59,649円が次年度使用額として生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
平成26年度の支出の状況と今後の実験計画を考慮すると、研究機関の共通動物実験施設の使用料の支払いがもともとの計画における支出概算を上回る可能性が生じている。その差額の補填に使用したいと考えている。
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| 備考 |
（1）福井大学教育研究者情報は個人ページのURLが字数制限の200文字を超えるため、データベースの検索画面のURLを記載した。
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