| 研究課題/領域番号 |
26461637
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
北島 桂子 九州大学, 医学研究院, 助教 (00332784)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2018-03-31
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| キーワード | 左右軸 / 高血糖 |
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| 研究実績の概要 |
我々は糖尿病モデルマウスや全胚培養を用いた実験結果から、妊娠糖尿病による胚の左右形態異常が高血糖に起因するものであると結論づけた。その分子機序として、高濃度グルコースに暴露された胚ではノードcrown cellでのNodalとCerl2の発現が減弱しており、その結果、側板中胚葉でNodalの発現が誘導できなかったためと考えられる。左右軸の決定は、原条のWnt3aがDll/Notch経路を活性化し、続いてノードのNodalおよびCerl2の左右非対称発現がNotchシグナルによって制御される。Wntシグナルがノードにおける左右軸決定機構の起点であるという仮説を立て、トランスジェニック法を用いて２ヶ所のWnt3aの原条エンハンサーを同定した。Wnt3a原条エンハンサーには複数の転写因子結合部位が存在するため、候補部位に点変異を導入したWnt3a-LacZ-BACトランスジェニックマウスを作製して転写因子結合部位を特定、Wnt3aの原条での発現を制御する転写因子Xの同定に至った。vestigial tail(vt)変異マウスでは、我々が同定したWnt3a原条エンハンサー部位に点変異がみられ、転写因子Xの会合低下によるWnt3aの発現低下が短尾を引き起こすと結論づけた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
本年度の研究により、Wnt3aの原条における制御機構が明らかになりつつある。
NOTCHシグナルがNodal、Cerl2、Wnt3の発現を誘導した後、ノードcrown cells で左右非対称発現が確立される分子機序を解析中である。
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| 今後の研究の推進方策 |
糖尿病によって引き起こされる先天性の左右軸異常のメカニズムを解明するため、WntシグナルとNOTCHシグナルとの関連性を明らかにする。
ノードでのNOTCHシグナルを修飾する機構を明らかにする。
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| 次年度使用額が生じた理由 |
Wnt3aの原状エンハンサー活性を解析していたところ、当初の予定に反し、複数の転写因子が関与することが明らかとなった。そのため、多系統の遺伝子変異マウスの作出および解析を追加で実施する必要が生じた。
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| 次年度使用額の使用計画 |
遺伝子改変マウスの作出、および既存変異マウスの購入等を行い、解析を進める。
実験動物の購入、維持費に研究費の多くを消費するが、解析に必要な試薬物品等も購入予定である。
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