胎児発育における母体のインスリン抵抗性とリパーゼ活性の役割の解明

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461644
• 研究機関: 順天堂大学
• 研究代表者: 平山 哲 順天堂大学, 医学部, 先任准教授 (10345506)
• 研究分担者: 横山 和仁 順天堂大学, 医学部, 教授 (00158370) ; 竹田 省 順天堂大学, 医学部, 特任教授 (20143456) ; 北村 文彦 順天堂大学, 医学部, 准教授 (20301145) ; 松川 岳久 順天堂大学, 医学部, 助教 (60453586) ; 西岡 笑子 順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (70550797) ; 牧野 真太郎 順天堂大学, 医学部, 准教授 (70570894) ; 三井田 孝 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80260545)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: リポプロテインリパーゼ / インスリン抵抗性 / 妊娠 / 臍帯血 / 胎児発育 / 脂質異常症

研究実績の概要

【背　景】妊娠中は、主に胎盤由来のインスリン拮抗ホルモンの影響を受け、インスリン抵抗性が増悪する。そのため、トリグリセライド(TG)リッチ-リポ蛋白(TGRL)が増加する。粒子サイズが大きいTGRLは胎盤を通過できないが、リパーゼがTGを分解して生じる遊離脂肪酸(FFA)は、胎児側へ移行し、胎児発育を促進させる。妊娠時のインスリン抵抗性の増悪は、血管内皮に結合するリパーゼ活性を抑制するため、母体由来のリパーゼ活性は低下する。一方、リパーゼ活性は胎盤にも検出されるため、胎盤由来のリパーゼ活性は、妊娠時の母体リパーゼ活性の低下に対して代償的に作用する可能性がある。
【目　的】正常妊婦を経時的に追跡し、妊娠時のインスリン抵抗性の増悪とリパーゼ活性の変動による脂質異化の作用機序およびそれらと胎児発育との関連を解明する。
【方　法】妊娠糖尿病や合併症のない妊娠女性 90名から、経時的に妊娠初期(12週)、中期(25週)、後期(36週)の早朝空腹時に採血した。血清脂質および脂質関連酵素、糖代謝関連検査値を評価し、各パラメーターの妊娠中の経時的変化と胎児発育の関連を検討した。一部の妊娠女性では臍帯血も採取した。
【結　果】妊娠中に母体血清LPL濃度は経時的に低下し、LPL 3分位における低位群では、高位群よりTGが高値、HDL-Cが低値を示した。在胎週数が38週から40週の妊娠例の検討では（n=39）、妊娠中期の母体血清LPL濃度に比し、臍帯血LPL濃度が有意に高かった（48±15 vs 88±30 ng/mL）。児の出生時体重は、妊娠中期の母体血清LPL濃度と負相関し、臍帯血LPL濃度とは正相関を認めた。
【結　論】妊娠中の母体LPL濃度の低下にともない血清脂質値は変動する。一方で臍帯血LPL濃度の上昇は、母体LPL濃度の低下を代償し、脂質異化を介する胎児発育に促進的に働くことが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Growth hormone activates hepatic and cerebral cholesterol metabolism in small-for-gestational age children without catch-up growth. (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoshi Hirayama, Hironori Nagasaka, Saori Nakagawa, Mayuko Takuwa, Mariko Nakacho, Tohru Yorifuji, Hiroki Kondou, Hirokazu Tsukahara, Ichiro Morioka, Akihito Ishida, Susumu Yamato, Takashi Miida
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 11 ページ: 1032-1042
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2017.05.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Homogeneous Assays for LDL-C and HDL-C are Reliable in Both the Postprandial and Fasting State. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takashi Miida, Kunihiro Nishimura, Satoshi Hirayama, Yoshihiro Miyamoto, Masakazu Nakamura, Daisaku Masuda, Shizuya Yamashita, Masaji Ushiyama, Toshiaki Komori, Naohisa Fujita, Shinji Yokoyama, Tamio Teramoto
  • 雑誌名: J Atheroscler Thromb 巻: 24 ページ: 583-599
  • DOI: 10.5551/jat.40006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triglyceride concentrations should be measured after elimination of free glycerol to exclude interindividual variations due to adiposity and fasting status. (2017)
  • 著者名/発表者名: Terumichi Nakagawa, Satoshi Hirayama, Toshiyuki Watanabe, Mamoru Yokomura, Masaomi Kohno, Taiki Sato, Hideaki Bujo, Asako Sato, Mitsuru Murata, Takashi Miida
  • 雑誌名: Clin Chem Lab Med 巻: 55 ページ: e191-e194
  • DOI: 10.1515/cclm-2016-0710
  • 査読あり
• [雑誌論文] Changes in apolipoprotein E-containing high-density lipoprotein (HDL) have little impact on HDL-cholesterol measurements using homogeneous assays in normolipidemic and dyslipidemic subjects. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenta Sasamoto, Satoshi Hirayama, Mika Kon, Utako Seino, Tsuyoshi Ueno, Yuki Nagao, Akiko Hirayama, Miwa Isshiki, Mayumi Idei, Kouji Yano, Takashi Miida
  • 雑誌名: Clin Chim Acta 巻: 470 ページ: 56-63
  • DOI: 10.1016/j.cca.2017.04.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Circulating tricarboxylic acid cycle metabolite levels in citrin-deficient children with metabolic adaptation, with and without sodium pyruvate treatment. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hironori Nagasaka, Haruki Komatsu, Ayano Inui, Mariko Nakacho, Ichiro Morioka, Hirokazu Tsukahara, Shunsaku Kaji, Satoshi Hirayama, Takashi Miida, Hiroki Kondou, Kenji Ihara, Mariko Yagi, Zenro Kizaki, Kazuhiko Bessho, Takahiro Kodama, Kazumoto Iijima, Takeyori Saheki, Tohru Yorifuji, Akira Honda
  • 雑誌名: Mol Genet Metab 巻: 120 ページ: 207-212
  • DOI: 10.1016/j.ymgme.2016.12.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Current smokers with hyperlipidemia lack elevated preβ1-high-density lipoprotein concentrations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuki Nagao, Satoshi Hirayama, Mika Kon, Kenta Sasamoto, Masami Sugihara, Akiko Hirayama, Miwa Isshiki, Utako Seino, Osamu Miyazaki, Takashi Miida
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 11 ページ: 242-249
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2016.12.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Lipoprotein-X in cholestatic patients causes xanthomas and promotes foam cell formation in human macrophages. (2017)
  • 著者名/発表者名: Luka Suzuki, Satoshi Hirayama, Mariko Fukui, Makoto Sasaki, Sadayuki Hiroi, Makoto Ayaori, Shuji Terai, Minoru Tozuka, Hirotaka Watada, Takashi Miida
  • 雑誌名: J Clin Lipidol 巻: 11 ページ: 110-118
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2016.10.013
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Relationship between copper and lipids and atherogenic indices soon after birth in Japanese preterm infants of 32-35 weeks. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Shoji, Naho Ikeda, Chiharu Kojima, Tomohiro Kitamura, Hiroki Suganuma, Ken Hisata, Satoshi Hirayama, Tsuyoshi Ueno, Takashi Miida, Toshiaki Shimizu
  • 雑誌名: J Dev Orig Health Dis 巻: 8 ページ: 256-260
  • DOI: 10.1017/S2040174416000684
  • 査読あり
• [学会発表] 明日へのシンポジウム2 「脂質異常症診療のupdate」 どうすべきか、トリグリセライドの標準化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平山 哲, 三井田 孝
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 「リポ蛋白関連指標」HDL機能評価に関連するHDL-C測定の標準化と今後の課題 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平山 哲, 三井田 孝
  • 学会等名: 第57回日本臨床化学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] 脂質関連マーカーのUpdate 「中枢神経系の代謝マーカーとしての血清オキシステロール」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平山 哲, 長坂 博範, 中川 沙織, 大和 進, 三井田 孝
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] アルブミン測定法がネフローゼ症候群のアルブミン測定値に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 上野 剛, 平山 哲, 古田 絢女, 山谷 琴子, 一色 美和, 平山 安希子, 矢野 康次, 三井田 孝
  • 学会等名: 第57回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] 栄養状態の指標としての脂肪酸代謝関連マーカーおよび微量金属の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 一色 美和, 平山 哲, 上野 剛, 伊藤 正行, 矢野 康次, 出居 真由美, 三井田 孝
  • 学会等名: 第57回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] 柑橘類に含まれるフラバノンによるコレステロール合成経路に対する新規抑制作用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中川 沙織, 不破 史子, 太田 美穂[清水], 平山 哲, 三井田 孝, 大和 進
  • 学会等名: 第57回日本臨床化学会年次学術集会
• [学会発表] 柔道の練習環境における血液成分の変化について (2017)
  • 著者名/発表者名: 田村 昌大, 平山 哲, 上野 剛, 廣瀬 伸良, 三井田 孝
  • 学会等名: 第26回日本柔道整復接骨医学会学術大会
• [学会発表] 炎症に影響を受けにくい栄養マーカーの検索 (2017)
  • 著者名/発表者名: 一色 美和, 平山 哲, 上野 剛, 古田 絢女, 矢野 康次, 山谷 琴子, 杉原 匡美, 出居 真由美, 三井田孝
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 成長ホルモン(GH)欠乏症におけるGH補充の血清脂質への影響はアポEフェノタイプにより異なる (2017)
  • 著者名/発表者名: 平山 哲, 長坂 博範, 矢野 康次, 上野 剛, 多久和 麻由子, 中長 摩利子, 古田 絢女, 平山 安希子, 田村 昌大, 杉原 匡美, 依藤 亨, 近藤 宏樹, 三井田 孝
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会
• [学会発表] 拡張型心筋症モデルマウスにおける自発運動と強制運動 (2017)
  • 著者名/発表者名: 杉原 匡美, 柿木 亮, 村山 尚, 平山 哲, 森本 幸生, 呉林 なごみ, 三井田 孝
  • 学会等名: 第64回日本臨床検査医学会学術集会