ウイルス由来ケモカイン受容体に着目したＤＩＨＳにおけるＨＨＶ６再活性化機序の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461699
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
• 研究分担者: 宮川 史 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00346024)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 薬剤性過敏症症候群 / DIHS / HHV-6 / ヒトヘルペスウイルス / 再活性化 / ケモカイン / TARC / MDC

研究実績の概要

薬剤性過敏症症候群（DIHS）の病態形成には、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）の再活性化が重要な役割を担っているものと考えられているが、HHV-6の再活性化機序やこのウイルスの病態への関わりについては，今なお不明な点が多い。
われわれは、DIHS急性期にHHV-6の再活性化に先行してTh2関連ケモカインの一種であるTARC、MDCの血中濃度が著しく上昇すること、TARC、MDC上昇の程度とHHV-6再活性化の程度が相関していること、HHV-6がケモカインレセプターホモログをコードしていることに着目し、ケモカインがHHV-6の再活性化や増殖におよぼす影響および、そのメカニズムを明らかにすることにより、DIHSの病態解明を目指している。今回の研究では、まず末梢血単核球培養系を用いて、ケモカイン刺激がHHV-6受容体発現におよぼす影響について検討した。その結果、DIHS急性期に特異的に上昇するTARC、MDCなどのTh2関連ケモカイン刺激はCD4陽性T細胞上のHHV-6受容体発現を亢進させること、一方、IP-10、MIGなどのTh1ケモカインはHHV-6受容体発現に影響を与えないことをみいだした。さらに、DIHS患者(n=6)末梢血単核球のFACS解析の結果、急性期においてCD4陽性T細胞上のHHV-6受容体発現が、DIHS以外の薬疹(n=14)と比較して有意に亢進していることが明らかとなった。
以上の結果から、DIHS急性期におけるTARC、MDCの上昇は、CD4陽性T細胞上のHHV-6受容体発現を亢進させ、生体内でのHHV-6の増殖に重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

われわれは、これまでにDIHS急性期にHHV-6の再活性化に先行してTh2関連ケモカインのTARC、MDCの血中濃度が著しく上昇することをみいだし、さらにTARC、MDC上昇の程度とHHV-6再活性化の程度が相関していることから、HHV-6の再活性化にこれらのケモカインが何らかの役割の担っているのではないかと推測していた。しかし、その詳細はほとんど分かっていなかった。今回の研究により、これらのケモカインがHHV-6受容体の発現を亢進させることが明らかとなり、さらに、実際の生体内においても、DIHS急性期にCD4陽性T細胞上にHHV-6受容体発現が亢進していることが判明した。
以上の知見により、DIHSにおけるHHV-6の増殖メカニズムの一端が明らかになったことから、本研究成果は、DIHSにおけるHHV-6再活性化の全容解明に向けての大きな一歩であろうと考えられる。

今後の研究の推進方策

今回われわれは、DIHS初期に上昇するTARC､MDCが、T細胞上のHHV-6受容体発現を亢進させることをみいだしたが、今後は、HHV-6感染培養細胞ならびに患者由来細胞を用いた研究によりTARC､MDC刺激が、HHV-6再活性化関連遺伝子の発現やケモカイン受容体の発現にいかなる影響をおよぼすのかについて検討し、DIHSにおけるHHV-6再活性化メカニズムの解明をさらに進める。また、HHV-6潜伏感染モデルマウスの作製を試み、このマウスを用いて生体内におけるHHV-6再活性化プロセスの解明も目指す。

研究成果

• [雑誌論文] A case of CD8+ primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma arising from tissue-resident memory T (TRM) cells in the skin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Iioka H, Fukumoto T, Kobayashi N, Asada H
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 173 ページ: 612-4
  • DOI: 10.1111/bjd.13687.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential expression profile of Th1/Th2-associated chemokines characterizes Stevens-Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) and drug-induced hypersensitivity syndrome /drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DIHS/DRESS) as distinct entities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Hasegawa A, Imoto K, Ogawa K, Kobayashi N, Ito K, Fujita H, Aihara M, Watanabe H, Sueki H, Tohyama M, Asada H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 25 ページ: 87-9
  • DOI: 10.1684/ejd.2014.2477.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hypersensitivity to influenza vaccine in a case of Epstein-Barr virus-associated T lymphoproliferative disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Himuro Y, Miyagawa F, Fukumoto T, Hasegawa M, Kobayashi N, Asada H
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/bjd.13713.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sequelae in 145 patients with drug-induced hypersensitivity syndrome/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: Survey conducted by the Asian Research Committee on Severe Cutaneous Adverse Reactions (ASCAR). (2015)
  • 著者名/発表者名: Kano Y, Tohyama M, Aihara M, Matsukura S, Watanabe H, Sueki H, Iijima M, Morita E, Niihara H, Asada H, Kabashima K, Azukizawa H, Hashizume H, Nagao K, Takahashi H, Abe R, Sotozono C, Kurosawa M, Aoyama Y, Chu CY, Chung WH, Shiohara T
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 42 ページ: 276-82
  • DOI: 10.1111/1346-8138.12770.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of HHV-6 infection in renal dysfunction associated with DIHS/DRESS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Shobatake C, Miyagawa F, Kobayashi N, Onmori R, Yonekawa S, Tanabe K, Kawate K, Morita K, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: - ページ: -
  • DOI: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased ratio of FoxP3+ regulatory T cells/CD3+ T cells in skin lesions in drug-induced hypersensitivity syndrome/drug rash with eosinophilia and systemic symptoms. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morito H, Ogawa K, Fukumoto T, Kobayashi N, Morii T, Kasai T, Nonomura A, Kishimoto T, Asada H
  • 雑誌名: Clin Exp Dermatol 巻: 39 ページ: 284-91
  • DOI: 10.1111/ced.12246.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Elevated serum thymus and activation-regulated chemokine (TARC/CCL17) relates to reactivation of human herpesvirus 6 in drug reactions with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS)/ drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS). (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogawa K, Morito H, Hasegawa A, Miyagawa F, Kobayashi N, Watanabe H, Sueki H, Tohyama M, Hashimoto K, Kano Y, Shiohara T, Ito K, Fujita H, Aihara M, Asada H
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 171 ページ: 425-7
  • DOI: 10.1111/bjd.12948.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epidermal growth factor receptor inhibitors selectively inhibit the expression of human β-defensins induced by Staphylococcus epidermidis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Park K, Ommori R, Imoto K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 75 ページ: 94-9
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2014.04.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of ultrasonography for rapidly diagnosing cutaneous sinus tracts of dental origin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shobatake C, Miyagawa F, Fukumoto T, Hirai T, Kobayashi N, Asada H
  • 雑誌名: Eur J Dermatol 巻: 24 ページ: 683-7
  • DOI: 10.1684/ejd.2014.2441.
  • 査読あり
• [学会発表] ウイルスと薬疹の接点 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 総合アレルギー講習会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-12-20 – 2014-12-21
  • 招待講演
• [学会発表] Involvement of HHV-6 infection in renal dysfunction associated with DIHS. (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Shoubatake C, Miyagawa F, Kobayashi N, Onmori R, Asada H
  • 学会等名: The 39th Annual Meeting of the Japanease Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-12-12 – 2014-12-14
• [学会発表] HHV-6の持続感染の関与が疑われた紅皮症の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 光井康博、大黒奈津子、御守里絵、小川浩平、小林信彦、浅田秀夫
  • 学会等名: 第44回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会総会学術大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-21 – 2014-11-23
• [学会発表] A case of acute renal failure related to DIHS due to TMP/SMX (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Shoubatake C, Miyagawa F, Kobayashi N, Onmori R, Yonekawa S, Tanabe K, Kawate K, Morita K, Asada H
  • 学会等名: 39th Annual International Herpesvirus Workshop
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2014-07-19 – 2014-07-23
• [学会発表] 重症薬疹診断のバイオマーカー (2014)
  • 著者名/発表者名: 小川浩平、浅田秀夫
  • 学会等名: 第113回 日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-01
  • 招待講演
• [学会発表] 急性腎障害を伴い透析導入を要した薬剤性過敏症症候群(DIHS)の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮下和也、正畠千夏、小川浩平、飯岡弘至、米川真輔、田邊香、川手健次、岡崎愛子、小林信彦、浅田秀夫
  • 学会等名: 第113回 日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-05-30 – 2014-06-01
• [図書] 薬疹の診断と治療アップデート～重症薬疹を中心に～ 薬疹とウイルス (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 総ページ数: -
  • 出版者: 医薬ジャーナル社