ウイルス由来ケモカイン受容体に着目したＤＩＨＳにおけるＨＨＶ６再活性化機序の解明

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461699
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
• 研究分担者: 宮川 史 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (00346024)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 薬剤性過敏症症候群 / DIHS / HHV-6 / ヒトヘルペスウイルス / 再活性化 / TARC / CD134 / ウイルスレセプター

研究実績の概要

薬剤性過敏症症候群（DIHS）の病態形成には、HHV-6の再活性化が重要と考えられているが、その機序については不明な点が多い。われわれは、DIHS急性期にTh2関連ケモカインの一種であるTARC、MDCが著しく上昇すること、その上昇の程度とHHV-6再活性化の程度が相関していることに着目し、ケモカインとHHV-6再活性化との関わりを調べることにより、病態解明を目指している。
初年度は、DIHS急性期にT細胞上のHHV-6受容体（CD134）の発現が亢進すること、TARCの上昇がこの現象に関わっている可能性を示した。昨年度は、① CD134の発現亢進がDIHS特異的にみられる現象かどうか、② CD134を発現している細胞がT細胞のどのサブセットに属するのかについて検討した。DIHS、Stevens-Johnson症候群（SJS）、紅斑丘疹型薬疹(MPE)について検討した結果、急性期には3群すべてで、CD4陽性T細胞にCD69発現亢進、CD62L発現低下をみとめ、何れの群でもCD4陽性T細胞が活性化していることが確認された。一方、CD134の発現亢進はDIHS急性期に限られていた。また、DIHS急性期にTregが増加することが知られていることから、FoxP3、CD25の発現を検討したところ、通常の活性化T細胞に加えてTregの一部にもCD134の発現がみられることが判明した。
本研究により、DIHS 急性期にT細胞上のHHV-6受容体発現が特異的に亢進することが判明したが、この現象が生体内でのHHV-6の感染拡大に関わっている可能性が示唆された。この知見は、DIHSにおけるHHV-6再活性化メカニズムの謎を解く手掛かりとなるとともに、将来CD134分子を標的としてHHV-6の感染拡大を阻止する治療法の開発につながることが期待される。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

われわれは、これまでにDIHS急性期にHHV-6の再活性化に先行してTh2関連ケモカインのTARC、MDCの血中濃度が著しく上昇することをみいだし、さらにTARC、MDC上昇の程度とHHV-6再活性化の程度が相関していたことから、HHV-6の再活性化にこれらのケモカインが何らかの役割を担っているのではないかと推測したが、その詳細は分かっていなかった。初年度の研究では、これらのケモカインがT細胞上のHHV-6受容体（CD134）の発現を亢進させる可能性を見出したが、昨年度は、実際の生体内においても、DIHS 急性期にCD4陽性T細胞の活性化に伴いCD134の発現が亢進することが判明し、一方、他のタイプの薬疹ではCD4陽性T細胞の活性化はみられるものの、CD134の発現増強はみられないことが明らかとなった。T細胞上のHHV-6受容体の発現増強はDIHSの急性期に特異的な現象であり、DIHS急性期におけるHHV-6の生体内での感染拡大に密接に関わっているものと考えられた。
以上の知見は、DIHSにおけるHHV-6再活性化メカニズムの謎を解く手掛かりとなるとともに、将来CD134分子を標的としてHHV-6の感染拡大を阻止する治療法の開発にもつながることが期待される。さらに、急性期におけるCD134の発現増強は、DIHSに特異的な現象であることから、DIHSの早期診断のマーカーとしての応用も期待できる。

今後の研究の推進方策

今回われわれは、実際の生体内で、DIHS急性期にT細胞上のHHV-6受容体（CD134）の発現が亢進していることをみいだしたが、今後は、患者由来HHV-6潜伏感染細胞ならびにHHV-6感染培養細胞と、CD134発現T細胞とを用いた共培養実験によりHHV-6再活性化メカニズムの解明を進め、さらにTARC､MDCによる刺激実験により、Th2関連ケモカインがDIHSにおけるHHV-6再活性化に果たす役割についても明らかにする。また、HHV-6潜伏感染モデルマウスの作製を試み、このマウスを用いて生体内におけるHHV-6再活性化プロセスの解明も目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Preferential expression of CD134, an HHV-6 cellular receptor, on CD4 T cells in drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Nakamura Y, Miyashita K, Iioka H, Himuro Y, Ogawa K, Nishimura C, Nishikawa M, Mitsui Y, Ito Y, Ommori Rie, Mori Y, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 83 ページ: 151-154
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of HHV-6 infection in renal dysfunction associated with DIHS/DRESS. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Shobatake C, Miyagawa F, Kobayashi N, Onmori R, Yonekawa S, Tanabe K, Kawate K, Morita K, Asada H
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol 巻: 96 ページ: 114-5
  • DOI: 10.2340/00015555-2149.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adult case of staphylococcal scalded skin syndrome differentiated from toxic epidermal necrolysis with the aid of dermoscopy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Ogawa K, Iioka H, Miyagawa F, Okazaki A, Kobayashi N, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13281.
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of CD8+ primary cutaneous peripheral T-cell lymphoma arising from tissue-resident memory T (TRM) cells in the skin. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Iioka H, Fukumoto T, Kobayashi N, Asada H
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 173 ページ: 612-4
  • DOI: 10.1111/bjd.13687.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypersensitivity to influenza vaccine in a case of Epstein-Barr virus-associated T-lymphoproliferative disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Himuro Y, Miyagawa F, Fukumoto T, Hasegawa M, Kobayashi N, Asada H
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: 172 ページ: 1686-8
  • DOI: 10.1111/bjd.13713.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Efficacy of additional i.v. immunoglobulin to steroid therapy in Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Aihara M, Kano Y, Fujita H, Kambara T, Matsukura S, Katayama I, Azukizawa H, Miyachi Y, Endo Y, Asada H, Miyagawa F, Morita E, Kaneko S, Abe R, Ochiai T, Sueki H, Watanabe H, Nagao K, Aoyama Y, Sayama K, Hashimoto K, Shiohara T
  • 雑誌名: J Dermatol 巻: 42 ページ: 768-77
  • DOI: 10.1111/1346-8138.
  • 査読あり
• [雑誌論文] VZV skin-test reaction, but not antibody, is an important predictive factor for postherpetic neuralgia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Imoto K, Okazaki A, Onishi F, Miyazaki Y, Okeda M, Yano S, Takao Y, Gomi Y, Ishikawa T, Okuno Y, Mori Y, Iso H, Yamanishi K, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 79 ページ: 235-40
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2015.05.011.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Incidences of herpes zoster and postherpetic neuralgia in Japanese adults aged 50 years and older from a community-based prospective cohort study: The SHEZ study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takao Y, Miyazaki Y, Okeda M, Onishi F, Yano S, Gomi Y, Ishikawa T, Okuno Y, Mori Y, Asada H, Yamanishi K, Iso H
  • 雑誌名: J Epidemiol 巻: 25 ページ: 617-25
  • DOI: 10.2188/jea.JE20140210.
  • 査読あり
• [学会発表] Preferential expression of CD134, HHV-6 cellular receptor, on CD4 T cells in drug-induced hypersensitivity syndrome (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Nakamura Y, Asada H
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Japanese Society for Investigative Dermatology
  • 発表場所: Okayama
  • 年月日: 2015-12-11 – 2015-12-13
• [学会発表] 薬剤性過敏症症候群患者の末梢血単核球におけるHHV-6受容体の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮川 史、中村友紀、浅田秀夫
  • 学会等名: 第45回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会
  • 発表場所: 松江市
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-25
• [学会発表] 薬疹のバイオマーカー (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第45回日本皮膚アレルギー・接触皮膚炎学会
  • 発表場所: 松江市
  • 年月日: 2015-11-20 – 2015-11-22
  • 招待講演
• [学会発表] 皮膚科領域のヘルペスウイルス感染症－最近の話題を中心に (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 第80回 日本皮膚科学会山梨地方会
  • 発表場所: 甲府市
  • 年月日: 2015-04-04 – 2015-04-04
  • 招待講演