ウイルス由来ケモカイン受容体に着目したＤＩＨＳにおけるＨＨＶ６再活性化機序の解明

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461699
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 浅田 秀夫 奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (60252681)
• 研究分担者: 宮川 史 奈良県立医科大学, 医学部, 講師 (00346024)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 薬剤性過敏症症候群 / DIHS / HHV-6 / ヒトヘルペスウイルス / 再活性化 / TARC / ケモカイン / ウイルスレセプター

研究実績の概要

薬剤性過敏症症候群（DIHS）の病態形成には、ヒトヘルペスウイルス6（HHV-6）の再活性化が重要と考えられているが、その機序については不明な点が多い。われわれは、DIHS急性期にTh2関連ケモカインの一種であるTARC、MDCが著しく上昇することに着目し、ケモカインとHHV-6再活性化との関わりを研究することにより、DIHSの病態解明を目指している。
初年度は、DIHS急性期にT細胞上のHHV-6受容体（CD134）の発現が亢進することと、TARCの上昇がこの現象に関わっている可能性を示した。
２年目は、① CD134の発現亢進がDIHS特異的にみられる現象かどうか、② CD134を発現している細胞がT細胞のどのサブセットに属するのかについて検討した。その結果、CD134分子は、他の薬疹と比較して、特にDIHS急性期において、CD4陽性T細胞表面に著しく発現亢進することが判明し、この現象が生体内でのHHV-6の感染拡大に関わっている可能性が示唆された。
最終年度には、急性期の血清TARCの上昇と、その後のHHV-6およびサイトメガロウイルス(CMV)のDNAコピー数の推移、各種サイトカインの変動、臨床症状との関係を解析した。その結果、TARC値は、HHV-6およびCMV DNAコピー数と相関することが判明し、さらに皮疹の重症度、発熱期間、異型リンパ球数との間にも関連性がみられた。また、Th2型サイトカインのIL-5、IL-10、可溶性IL-2受容体とも相関を認めた。以上のことから、DIHSにおけるTARC上昇は生体内の免疫学的状態と密接に関連して、ヘルペスウイルス再活性化や臨床症状に影響をおよぼしている可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Novel interferon-γ enzyme-linked immunoSpot assay using activated cells for identifying hypersensitivity-inducing drug culprits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Kawase A, Azukizawa H, Hanafusa T, Nakagawa Y, Murota H, Sakaguchi S, Asada H, Katayama I
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 86 ページ: 222-229
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2017.03.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] EGFR inhibitory monoclonal antibodies and EGFR tyrosine kinase inhibitors have distinct effects on the keratinocyte innate immune response. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ommori R, Park K, Miyagawa F, Azukizawa H, Kanno M, Asada H.
  • 雑誌名: Br J Dermatol 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/bjd.15445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Preferential expression of CD134, an HHV-6 cellular receptor, on CD4 T cells in drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS)/drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Nakamura Y, Miyashita K, Iioka H, Himuro Y, Ogawa K, Nishimura C, Nishikawa M, Mitsui Y, Ito Y, Ommori Rie, Mori Y, Asada H
  • 雑誌名: J Dermatol Sci 巻: 83 ページ: 151-154
  • DOI: 10.1016/j.jdermsci.2016.05.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Essential requirement for IFN regulatory factor 7 in autoantibody production but not development of nephritis in Murine Lupus. (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyagawa F, Tagaya Y, Ozato K, Asada H
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 197 ページ: 2167-2176
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1502445
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical and immunologic features of recurrent herpes zoster (HZ). (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Miyagawa F, Okazaki A, Okuno Y, Mori Y, Iso H, Yamanishi K, Asada H
  • 雑誌名: J Am Acad Dermatol 巻: 75 ページ: 950-956
  • DOI: 10.1016/j.jaad.2016.05.037
  • 査読あり
• [学会発表] Up-regulation of HHV-6 microRNAs in the serum of DIHS/DRESS patients (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyashita K, Miyagawa F, Nakamura Y, Onmori R, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: 第41回日本研究皮膚科学会学術大会・総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-11
• [学会発表] The characteristics of patients with persistent HHV-6 infection after drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS) (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Miyashita K, Onmori R, Miyagawa F, Azukizawa H, Asada H
  • 学会等名: 第41回日本研究皮膚科学会学術大会・総会
  • 発表場所: 仙台市
  • 年月日: 2016-12-09 – 2016-12-11
• [学会発表] DIHSについて最近わかってきたこと (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅田秀夫
  • 学会等名: 80回日本皮膚科学会東部支部企画研修講習会
  • 発表場所: 浜松市
  • 年月日: 2016-10-29 – 2016-10-30
  • 招待講演
• [学会発表] DIHS の診断（ウイルス再活性化，TARC を含めて） (2016)
  • 著者名/発表者名: 宮川史、浅田秀夫
  • 学会等名: 第115回日本皮膚科学会総会
  • 発表場所: 京都市
  • 年月日: 2016-06-03 – 2016-06-05
  • 招待講演