研究課題
本研究では、中枢神経系内在性の中性アミノ酸のキラリティ特性とくにD体アミノ酸であるD-セリンの代謝調節にかかわる分子機構解析およびその臨床応用を図ることにより、統合失調症の分子病態に基づいた新規の治療法開発促進を研究全体の最終到達目標としている。アミノ酸キラリティ選択性を考慮する最大の利点として、グリシンやL-体アミノ酸を治療標的とした場合のような細胞内タンパク質合成代謝への副次的な悪影響を回避できる。そこで、大脳皮質、視床等の中枢神経系においてD-セリンに対してキラル選択的に発現応答性を示すNMDA受容体シグナル関連遺伝子を同定し、それらの遺伝子産物を標的とする統合失調症治療候補薬のスクリーニング法を確立する。今年度は、これまでの応答遺伝子dsr-2などの予備的研究を踏まえて、関連遺伝子の発現機能解析とともに、統合失調症における遺伝子関連解析を行なった。さらに性別、発症年齢等の基本データに基づいた階層的な解析およびLD(連鎖不平衡)ブロック解析を行うことにより、単に統合失調症との遺伝子関連の有無のみではなく、特定の疾患亜型あるいは発症特性と有意な関連を示す個別遺伝子およびブロックの解析結果を得た。これら本研究によって得られた知見から、前述のこれらの遺伝子産物を標的とする新規統合失調症治療候補薬のスクリーニング法開発のみならず、遺伝子関連解析の応用により薬物反応性予測法を開発することが可能となると考えられることから、精神医学領域における新たなテイラーメイド医療への発展が期待できる。
2: おおむね順調に進展している
とくに遺伝子関連解析は予定通りに進捗し、当初より考慮した統合失調症の発症年齢や性差などの発症特性と有意な関連を示す個別遺伝子およびブロックの解析結果が得られた。
アミノ酸キラリティ特性を重視した応答遺伝子の解析を促進させていく予定である。脳内発現および発達依存性発現変化については、既存のデータベースの活用も検討することとする。
前年度の先行研究において購入した実験試薬類等が平成26年度の本研究においても有効に使用することが可能であったことから、新規に物品購入を行なうことなく研究遂行が可能となった。ただし、本研究の進捗に応じて、次年度以降に当初3年間で予定した物品費の使用が必要となることが予想される。
当初予定していた平成26年度分の遺伝子発現に関わる核酸解析および遺伝子関連解析に要する消耗品、試薬類については研究の進捗に応じて次年度に購入使用を予定している。
すべて 2015 2014
すべて 雑誌論文 (2件) (うち査読あり 2件、 オープンアクセス 2件) 学会発表 (5件)
J Neural Transm
巻: 122 ページ: 915-923
10.1007
FEBS Lett.
巻: 588 ページ: 942-947
10.1016
