アミノ酸のキラリティ特異性に着目した統合失調症治療法の開発

2017 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461713
• 研究機関: 東京都立多摩総合医療センター(臨床研究・教育研修センター(臨床研究部))
• 研究代表者: 山本 直樹 東京都立多摩総合医療センター(臨床研究・教育研修センター(臨床研究部)), 精神神経科, 部長 (70312296)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2018-03-31
• キーワード: D－アミノ酸 / グリシン / グルタミン酸 / NMDA / PCP

研究実績の概要

本研究課題では、アミノ酸のキラリティ特異性に着目して、中枢神経系におけるキラル特異的なアミノ酸分子の機能、およびキラル特性を持たないグリシンの、統合失調症を中心とした精神神経疾患における分子病態の解明およびそれに基づいた新な治療法の開発を目指してきた。特に、ストリキニン非感受性グリシン結合部位を持つNMDA型グルタミン酸受容体（以下NMDA受容体）は、グリシンおよびD体セリンがキラリティ選択的に高い親和性で結合することから、統合失調症の治療標的として着目されてきた。さらに、NMDA受容体はフェンサイクリジン(PCP)によって阻害されるが、PCPによって個体発達に依存性の精神病症状の発現が知られていることから、PCPに応答する脳内発現遺伝子を解析し、さらにこれらのヒト相同遺伝子の疾患関連解析を行ってきた。最終年度では、さらに、ストリキニン感受性グリシン受容体が、一部の精神神経疾患の症状発現に関わることを明らかにした。興奮性および抑制性アミノ酸受容体のキラリティ特性に着目した一連の研究によって、新たな精神神経疾患の分子病態および診断法・治療法の開発の端緒が明らかになったということができる。

研究成果

• [雑誌論文] Association studies of WD repeat domain 3 and chitobiosyldiphosphodolichol beta-mannosyltransferase genes with schizophrenia in a Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Jitoku D, Iwayama Y, Yamamoto N, Toyota T, Suzuki K, Kikuchi M, Hashimoto T, Kanahara N, Kurumaji A, Yoshikawa T, Nishikawa T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 13 ページ: －
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0190991
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Association of schizophrenia onset age and white matter integrity with treatment effect of D-cycloserine: a randomized placebo-controlled double-blind crossover study (2017)
  • 著者名/発表者名: Takiguchi K, Uezato A, Itasaka M, Atsuta H, Narushima K, Yamamoto N, Kurumaji A, Tomita M, Oshima K, Shoda K, Tamaru M, Nakataki M, Okazaki M, Ishiwata S, Ishiwata Y, Yasuhara M, Arima K, Ohmori T, Nishikawa T.
  • 雑誌名: BMC Psychiatry 巻: 17 ページ: －
  • DOI: 10.1186/s12888-017-1410-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic and molecular risk factors within the newly identified primate-specific exon of the SAP97/DLG1 gene in the 3q29 schizophrenia-associated locus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Uezato A, Yamamoto N, Jitoku D, Haramo E, Hiraaki E, Iwayama Y, Toyota T, Umino M, Umino A, Iwata Y, Suzuki K, Kikuchi M, Hashimoto T, Kanahara N, Kurumaji A, Yoshikawa T, Nishikawa T
  • 雑誌名: Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 巻: 174 ページ: 798-807
  • DOI: 10.1002/ajmg.b.32595
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] A case of Hyperekplexia treated as epilepsy (2017)
  • 著者名/発表者名: 日野慶子、後藤知英)、玉井眞一郎、寺澤佑哉、櫻井薫、福島康浩、山口順嗣、鷺坂彰吾、竹谷健、森野道晴、山本直樹
  • 学会等名: 第51回日本てんかん学会学術集会