| 研究課題/領域番号 |
26461811
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| 研究機関 | 名古屋大学 |
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研究代表者 |
山口 博司 名古屋大学, 医学系研究科, 特任講師 (00450841)
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| 研究分担者 |
岡田 真希 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構, 放射線医学総合研究所 標識薬剤開発部, 研究員(任常) (00415407)
龍福 雅恵 秋田県立脳血管研究センター(研究部門), 脳神経病理学研究部, 研究員 (90601518) [辞退]
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | PET / てんかん / グルタミン酸 / 放射性医薬品 / フッ素化 |
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| 研究実績の概要 |
本研究は、てんかん発症部位および重症度判別に用いるグルタミン酸PETイメージング剤の開発が目的である。グルタミン酸トランスポーターにおいてグルタミン酸取込み阻害作用能を有している薬剤の一つにタモキシフェンがある。しかしながら、タモキシフェン自身はグルタミン酸取込み阻害作用を有する一方でエストロゲン受容体の部分作動薬でもあり、この受容体を介してステロイド作用を引き起こす事が報告されている。
前年度までに申請者らは、先行研究で開発されたタモキシフェン類縁骨格（YAK-037）の前駆体をベンゾフェノン誘導体と対称型ケトンの還元的カップリング反応により合成し、N-[11C]メチル化反応によって[11C]標識YAK-037を標識合成したが、 [11C]標識YAK-037は非常に短時間で分解してしまうという結果が観察された。
そこで、最終年度は同時並行で進めていたタモキシフェン骨格の改変と[18F]標識について検討した。最終製剤であるフッ素導入構造について計算化学的手法を用い、グルタミン酸トランスポーターへの結合およびエストロゲン受容体への非結合についてのスクリーニングを行なった。また、別途、てんかんモデル動物として、リチウムピロカルピンてんかんモデルラットの作製について進めた。
計算化学的手法の一つであるドッキングシミュレーションを用いてグルタミン酸トランスポーターに特異的結合する標識イメージング剤を絞り込み、コントロール動物に投与し、放射能（薬剤）分布を観察したが、脳移行性が非常に低い事が判明した。さらに、量子化学計算手法を取り入れ、脳移行性を高めるために候補化合物の脂溶性の確保、双極子モーメントの低下を組み込んだ再分子設計を行なったが、血液脳関門透過性について大幅な改善に至らず、てんかんモデル動物での検討にまでは至らなかった。
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