高特異性ホウ素中性子捕捉療法薬剤の開発

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461895
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 富永 英之 福島県立医科大学, 公私立大学の部局等, 准教授 (00393348)
• 研究分担者: 織内 昇 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (40292586)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: がん特異性 / アミノ酸トランスポーター

研究実績の概要

1.中性アミノ酸トランスポーター（LAT1）の特異性の検討
今回の薬剤の標的としては腫瘍に特異的に発現が増強されるトランスポーターであるLAT1を用いているが、この特異性については年年度に作製した[14C-carbonyl]FAMTを用い、培養細胞等を用い、評価が進んでいる。やはりアルファ位弐メチル化することにより特異性が上昇することにkついてはさらに確度の高い治験が得られている。この件に関しては、本研究の研究協力者である大阪大学医学部　金井教授のグループより来年度早々にも報告する予定にしている。詳細については第129回日本薬理学会近畿部会にて報告する。また疾患との関連性についても群馬大学の解良先生を中心に検討を進めており、今年度も数報報告に至っている。
2.高特異性ホウ素中性子捕捉療法薬剤の試作
前年の結果より、通常のアミノ酸より、アミノ酸のアルファ位をメチル化したものが、LAT1に対して、特異性が高いことがわかった。中性子捕捉療法薬剤は大量の薬剤を投与し、腫瘍組織に多くの薬剤を集積させる必要がある。そのためには高い水溶性が要求される。アミノ酸とアルファメチル化したアミノ酸では、アルファメチル化したアミノ酸の方が水溶性が低く出る傾向があることがわかった。FAMTを母骨格としたホウ酸化アルファメチルチロシンの合成について検討したが、イオン性官能基が複数存在することもあってうまくいっていない。まだ検討未了というところで終わってしまっている。

現在までの達成度 (区分)

3: やや遅れている

理由

アミノ酸はアルファメチル化すると水溶性が落ちてしまう現状を知り、ホウ酸化を躊躇してしまった。ホウ酸化することにより、水溶性の向上が期待されるのでアルファメチルチロシンの作製を次年度には実施したい。また溶解補助剤の活用なども積極的にに進めていく。

今後の研究の推進方策

本研究にてLAT1の特異性に関する知見が得られ、次年度はアルファメチルチロシンによるホウ酸化を進めて行き、高特異性ホウ素中性子捕捉療法薬剤として、少なくとも細胞実験まではこじつけたいと考えている。当然、動物実験も視野に入れて研究を進めていく。

次年度使用額が生じた理由

高特異性ホウ素中性子捕捉療法薬剤の試作については、合成戦略が甘く、目的とする化合物を得るまで至っていない。また次年度からは、新しい研究エリアを設けることができ、本年度より数段効率よく検討できると考え、次年度に研究費を繰り越した。

次年度使用額の使用計画

試作の段階で、特性はかなり把握できたので、来年度には試作品を完成させ、様々な検討を行っていく計画にしている。

研究成果

• [雑誌論文] Transport of 3-fluoro-l-α-methyl-tyrosine (FAMT) by organic ion transporters explains renal background in [(18)F]FAMT positron emission tomography. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wei L, Tominaga H, Ohgaki R, Wiriyasermkul P, Hagiwara K, Okuda S, Kaira K, Kato Y, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci 巻: 130 ページ: 101-109
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2016.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific transport of 3-fluoro-l-α-methyl-tyrosine by LAT1 explains its specificity to malignant tumors in imaging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wei L, Tominaga H, Ohgaki R, Wiriyasermkul P, Hagiwara K, Okuda S, Kaira K, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 107 ページ: 347-352
  • DOI: 10.1111/cas.12878.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-activity relations of leucine derivatives reveal critical moieties for cellular uptake and activation of mTORC1-mediated signaling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagamori S, Wiriyasermkul P, Okuda S, Kojima N, Hari Y, Kiyonaka S, Mori Y, Tominaga H, Ohgaki R, Kanai Y.
  • 雑誌名: Amino Acids. 巻: 48 ページ: 1045-1058
  • DOI: 10.1007/s00726-015-2158-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of L-type amino acid transporter 1 (LAT1) expression in patients with ovarian tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kaira K, Nakamura K, Hirakawa T, Imai H, Tominaga H, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y, Tsukamoto N, Oyama T, Asao T, Minegishi T.
  • 雑誌名: Am J Transl Res. 2015 巻: 7 ページ: 1161-1171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic significance of L-type amino acid transporter 1 (LAT1) expression in cutaneous melanoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimizu A, Kaira K, Kato M, Yasuda M, Takahashi A, Tominaga H, Oriuchi N, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Asao T, Ishikawa O.
  • 雑誌名: Melanoma Res. 巻: 25 ページ: 399-405
  • DOI: 10.1097/CMR.0000000000000181.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Amino Acid Transporters (LAT1 and ASCT2) in Patients with Stage III/IV Laryngeal Squamous Cell Carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nikkuni O, Kaira K, Toyoda M, Shino M, Sakakura K, Takahashi K, Tominaga H, Oriuchi N, Suzuki M, Iijima M, Asao T, Nishiyama M, Nagamori S, Kanai Y, Oyama T, Chikamatsu K.
  • 雑誌名: Pathol Oncol Res. 巻: 23 ページ: 3269-3277
  • DOI: 10.1007/s12253-015-9954-3.
• [学会発表] 福島県立医科大学 先端臨床研究センターの放射性薬剤への取り組み (2016)
  • 著者名/発表者名: 富永英之、伊藤 浩、久保 均、原 孝光、南部武幸、竹之下誠一
  • 学会等名: 第133回日本医学放射線学会 北日本地方会 第78回 日本核医学会 北日本地方会 合同会
  • 発表場所: 東北大学
  • 年月日: 2016-10-24 – 2016-10-25