肝癌の治療標的探索を目的とした線維化関連間質細胞の基礎研究

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461909
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 祝迫 惠子 京都大学, 医学研究科, 特定講師 (70625300)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 肝癌 / 線維化

研究実績の概要

肝癌では、さまざまな線維化が共存し、癌の発症や進展をサポートしていると考えられているが、線維化に関連する腫瘍間質細胞の性状については、不明な点が多い。また、癌病変部の線維性変化が肝癌の治療抵抗性に影響を及ぼしている可能性も指摘されているが、これについても詳細は明らかになっていない。本研究では、腫瘍間質細胞を治療標的と位置づけて、癌部および非癌部の腫瘍間質細胞を細胞レベルで解析することにより、これまで「癌部」の特徴としてとらえられたり、また癌細胞の大きな変化に隠されていた腫瘍間質細胞の性状を明らかにし、肝癌の新たな治療戦略を見出すことを目標に研究を行った。
従来の臨床検体を用いた解析は、「癌部」と「非癌部」を肉眼的に識別して採取し、バルクで検討を行っていた。しかし、「癌部」組織を顕微鏡レベルでみると間質の増生が認められ、主たる構成細胞は線維芽細胞、免疫細胞であった。そこで、レーザーマイクロダイセクションによって「癌部」の癌細胞と腫瘍間質細胞を分取して遺伝子発現解析を試みた。この解析によって、肝癌のうち胆管細胞癌は腫瘍間質に線維化関連遺伝子や免疫細胞のマーカー遺伝子が高発現する症例が多く、肝細胞癌では腫瘍間質の増生自体が軽度で線維芽細胞や免疫細胞の浸潤が軽度であることがわかった。胆管細胞癌の腫瘍間質に存在する線維芽細胞がTGF-βなどの液性因子を放出して癌の増生をサポートしていることが示唆された。これらの結果から、腫瘍間質の線維芽細胞は治療標的の候補であり、その活性化を抑制することで腫瘍の増生が抑えられる可能性があると考えた。新たな治療法として、線維芽細胞の膜受容体に対するアンタゴニストを用いて線維芽細胞の活性化を抑制することで、腫瘍の増生を抑制する治療法について、検討を開始している。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatic vagus nerve regulates Kupffer cell activation via α7 nicotinic acetylcholine receptor in nonalcoholic steatohepatitis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishio T, Taura K, Iwaisako K, Koyama Y, Tanabe K, Yamamoto G, Okuda Y, Ikeno Y, Yoshino K, Kasai Y, Okuno M, Seo S, Sakurai T, Asagiri M, Hatano E, Uemoto S
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 印刷中 ページ: 印刷中
  • DOI: 10.1007/s00535-016-1304-z.
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nardilysin promotes hepatocellular carcinoma through activation of signal transducer and activator of transcription 3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kasai Y, Toriguchi K, Hatano E, Nishi K, Ohno M, Yoh T, Fukuyama K, Nishio T, Okuno M, Iwaisako K, Seo S, Taura K, Kurokawa M, Kunichika M, Uemoto S, Nishi E
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1111/cas.13204.
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Actin-binding protein coronin 1A controls osteoclastic bone resorption by regulating lysosomal secretion of cathepsin K. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohmae S, Noma N, Toyomoto M, Shinohara M, Takeiri M, Fuji H, Takemoto K, Iwaisako K, Fujita T, Takeda N, Kawatani M, Aoyama M, Hagiwara M, Ishihama Y, Asagiri M
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: - ページ: -
  • DOI: 10.1038/srep41710.
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatic stellate cells relay inflammation signaling from sinusoids to parenchyma in mouse models of immune-mediated hepatitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fujita T, Soontrapa K, Ito Y, Iwaisako K, Moniaga CS, Asagiri M, Majima M, Narumiya S
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 63 ページ: 1325-1339
  • DOI: 10.1002/hep.28112.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diagnostic performance of (18)F-fluorodeoxyglucose PET/CT and bone scintigraphy in breast cancer patients with suspected bone metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Niikura N, Hashimoto J, Kazama T, Koizumi J, Ogiya R, Terao M, Oshitanai R, Morioka T, Tsuda B, Okamura T, Saito Y, Iwaisako K, Iwamoto T, Hayashi N, Imai Y, Tokuda Y
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: 23 ページ: 662-667
  • DOI: 10.1007/s12282-015-0621-z.
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pattern of RECK CpG methylation as a potential marker for predicting breast cancer prognosis and drug-sensitivity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shi G, Yoshida Y, Yuki K, Nishimura T, Kawata Y, Kawashima M, Iwaisako K, Yoshikawa K, Kurebayashi J, Toi M, Noda M
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 7 ページ: 82158-82169
  • DOI: 10.18632/oncotarget.8620.
  • 査読あり
• [学会発表] Reconstruction of the hepatic artery in mouse liver transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwaisako K, Zhao X, Asagiri M, Kawamoto M, Uermoto S
  • 学会等名: 2017 Keystone Symposia Conference C8: Injury, Inflammation and Fibrosis
  • 発表場所: Snowbird, USA
  • 年月日: 2017-03-26 – 2017-03-30
  • 国際学会