外科的侵襲時における脂肪組織とM1/M2マクロファージのクロストーク機構の解明

2014 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461930
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 松谷 毅 日本医科大学, 医学部, 講師 (50366712)
• 研究分担者: 松田 明久 日本医科大学, 医学部, 助教 (00366741)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: M1/M2マクロファージ / 脂肪組織 / 外科的侵襲 / アディポネクチン / PPAR-γアゴニスト

研究実績の概要

外科的侵襲による呼吸・循環，栄養・代謝さらに免疫能の変化を，生体は恒常性を維持するように合目的な防御反応を起こす．時に過大侵襲によって免疫担当細胞から炎症性サイトカインが過剰に産生された場合には，SIRS(systemic inflammatory response syndrome)あるいはCARS(compensatory inflammatory response syndrome)と呼ばれる病態を惹起する．これまで我々は侵襲後の生体防御反応において脂肪組織が重要な役割を担っていると報告してきたが，最近ではmetabolic syndromeにおける脂肪組織へのマクロファージ浸潤とマクロファージにはM1型とM2型の2つのサブグループがあることが判明し，その意義と重要性が認識され研究が進められている．以上から脂肪組織とM1/M2マクロファージのクロストーク機構を考慮した手術侵襲後の合併症・臓器障害の病態解明は，外科学にとって極めて重要である．
平成26年度は，マウスCecum ligation and puncture（CLP）モデルを用いて腹腔内洗浄液を採取し，マウス内臓脂肪培養細胞の培養を腹腔内洗浄液で行い，脂肪細胞のアディポサイトカイン，アディポネクチン産生関連・調節因子，サイトカイン，ケモカイン発現を検討する．研究から，CLPの腹腔内洗浄液で脂肪細胞からのアディポネクチン産生が減弱し， TNF-α，MCP-1の発現が増加し，PPAR-γアゴニスト投与がアディポネクチン産生を亢進し，TNF-α，MCP-1の発現を低下させることが予想される．

現在までの達成度 (区分)

1: 当初の計画以上に進展している

理由

CLP後の脂肪組織におけるマクロファージの分布動向に注目し, PPAR-γアゴニスト投与の影響を検討した．CLP+Vehicle群においては, Sham群と比較してCD68とCD11b/c陽性細胞の増加に加え, TUNEL陽性細胞の増加した．一方, CLP+PPAR-γアゴニスト群ではこれらの細胞数のさらなる増加に加え, M2マクロファージ(CD163陽性細胞)数が上昇した．CD163陽性細胞はTUNEL陰性であった．CLP+PPAR-γアゴニスト群では, M2マクロファージが発現するiNOS, アルギナーゼ, IL-10の各mRNA量は他群と比べて高値を示した．この結果は，仮説を証明できる結果であったため，計画以上に進展していると考えている．

今後の研究の推進方策

平成27年度は，浸潤するマクロファージと脂肪細胞が接触することによって炎症性変化が発現するのか，マクロファージと脂肪細胞が産生する液性因子によって互いに活性化されて炎症性変化が誘導されるのか，in vitroで検討する．

研究成果

• [雑誌論文] FK866, a visfatin inhibitor, protects against acute lung injury after intestinal ischemia-reperfusion in mice via NF-κB pathway (2014)
  • 著者名/発表者名: 59.Matsuda, A., Yang, WL., Jacob, A., Aziz, M., Matsuo, S., Matsutani, T., Uchida, E., Wang, P.
  • 雑誌名: Annal of Surgery 巻: 259 ページ: 1007-1017
  • DOI: 10.1097/SLA.0000000000000329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioglitazone attenuates lung injury by modulating adipose inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: 61.Kutsukake, M., Matsutani, T., Tamura, K., Matsuda, A., Kobayashi, M., Tachikawa, E., Uchida, E
  • 雑誌名: Journal of Surgical Reseach 巻: 189 ページ: 295-303
  • DOI: 10.1016/j.jss.2014.03.007
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] マウス盲腸穿刺結紮術により誘導される脂肪および肺組織炎症に対するピオグリタゾン前投与の効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 15.若林 秀幸，松谷 毅，松田 明久，萩原 信敏，松下 晃，水口 義昭，篠塚 恵理子，野村 務，内田 英二
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05
• [学会発表] 腸管虚血再潅流障害におけるvisfatin阻害剤の急性肺障害抑制効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 16.松田 明久，宮下 正夫，松谷 毅，松本 智司，高橋 吾郎，若林 秀幸，内田 英二
  • 学会等名: 第114回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-04-03 – 2014-04-05