| 研究課題/領域番号 |
26461932
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| 研究機関 | 大阪医科大学 |
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研究代表者 |
廣川 文鋭 大阪医科大学, 医学部, 講師 (20322373)
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| 研究分担者 |
内山 和久 大阪医科大学, 医学部, 教授 (80232867)
高井 真司 大阪医科大学, 医学研究科, 教授 (80288703)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 急性肝不全 / 肥満細胞 / セリンプロテアーゼ / キマーゼ / マウス / 炎症細胞 / RT-PCR / 免疫染色 |
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| 研究実績の概要 |
平成26年度にリポポリサッカライド(LPS)の4μg/kgとD-ガラクトサミン（Galn）の600mg/kgを腹腔内に投与することでマウス急性肝不全モデルを確立し、平成27年度はキマーゼ阻害薬の前投与によりLPS+D-Galn投与後の著増する血液中の炎症誘発物質であるTumor necrosis factor (TNF)-αが抑制され血液中のASTおよびALTの抑制と肝組織の壊死面積が有意に抑制されることを示した。
平成28年度はリポポリサッカライドとD-ガラクトサミンの腹腔内投与後１時間にプラセボもしくはキマーゼ阻害薬（10 mg/kgのTY-51469）を背部皮下に投与して急性肝不全に対する影響を解析した。プラセボ投与群ではLPS+D-Galnの投与後1時間において血液中のTNF-αが著しく増加し、肝臓組織中のキマーゼ活性およびキマーゼによって活性化されるマトリックスメタロプロテアーゼ（MMP）-9が有意に増加した。LPS+D-Galn投与後7時間より血液中のASTとALTの有意な増加を認め、肝臓組織切片の解析より肝臓への炎症細胞浸潤（好中球）の増加と壊死面積の増大を認めた。LPS+D-Galn投与後24時間の生存率は25％（20匹中5匹生存）であった。一方キマーゼ阻害薬投与群ではTNF-αが著増し肝臓組織中のキマーゼ活性およびMMP-9活性が上昇するLPS+D-Galn投与後1時間においてキマーゼ阻害薬を投与することでLPS+D-Galn投与後7時間における血液中のASTとALTをプラセボ投与群に比して有意に抑制し肝臓への好中球の集積抑制と壊死面積の有意な減少を認めた。LPS+D-Galn投与後24時間の生存率は75％（20匹中15匹生存）でプラセボ投与群に比して有意に上昇した。
これらのことより急性肝不全が惹起されたLPS+D-Galn投与後であっても発症急性期にキマーゼ阻害薬を投与することによりLPS+D-Galn投与による急性肝不全の症状を軽減し生存率の改善できること示した。
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