乳癌におけるベバシズマブの新しい作用機序に基づいた効果予測因子の検証

2015 年度 実施状況報告書

• 研究課題/領域番号: 26461959
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 林田 哲 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80327543)
• 研究分担者: 神野 浩光 帝京大学, 医学部, 教授 (20216261) ; 高橋 麻衣子 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (50348661)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: HOXB9 / ベバシズマブ / 乳癌

研究実績の概要

乳癌における分子標的療法はHER2をはじめとして効果予測因子が確立され、日常臨床で頻用されているが、ベバシズマブには実用化されたマーカーを認めない。我々は転写因子HOXB9が腫瘍血管新生を強力に誘導し増大に寄与することを示したが、乳癌・大腸癌等の固形癌細胞への導入では、増大速度が速く、血管新生阻害薬に対して感受性が高い腫瘍が形成された。この検討から、癌微小環境における間質と癌細胞の相互作用による、細胞増殖のためのポジティブフィードバックが存在し、ベバシズマブはこれを効率的に遮断することで、劇的な腫瘍縮小効果を発現するという新しい作用機序を仮説とした。既に網羅的解析からこの相関に深く関わる因子としてIL-6を同定し、本課題ではこれら因子の基礎的・臨床的検討から、効果予測因子としての有用性を示し実用化を図る。

当該年度研究期間内に行った研究は以下の通りである。
○　ベバシズマブの投与による著明な腫瘍増殖抑制がIL-6の制御によることを検証
○　現時点でポジティブフィードバックに関わる「Factor X」はこれまでの検討からIL-6が最有力候補であるが、サイトカイン・ケモカイン以外の因子も候補とし、網羅的解析を施行

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

腫瘍と間質の間にポジティブフィードバックが存在し、ベバシズマブにより、これが遮断されること。また、IL-6が深くこの現象にかかわっていることを示すために以下の実験を行った。1) 癌細胞のみの単培養および間質細胞との共培養の両環境で、HOXB9発現によりVEGFおよびIL-6の培養上清における発現をELISAにて検証, 2) HOXB9発現による癌細胞株の増殖を単培養・共培養下で検証, 3) ベバシズマブ投与により培養上清中の濃度および細胞増殖能が変化するかを検証
これらの実験から、HOXB9誘導に伴い培養上清中のVEGF濃度上昇が認められ、これに伴う細胞増殖促進が認められた。また、この細胞増殖はベバシズマブおよびIL-6の中和抗体により著明に抑制されることが示された。
また、IL-6以外の因子について、網羅的に液性因子を確認したところ、bFGF, G-CSF, GM-CSF, IL1-beta, MCSF, TGF-beta, TGF-alphaなどが腫瘍細胞と間質細胞の間で相互作用を行っている可能性が示された。

今後の研究の推進方策

今後は現在まで得られた知見を基にして、さらに腫瘍細胞と間質細胞の間のポジティブフィードバックのメカニズムを検証していく。さらに、ベバシズマブ投与時にこの現象が阻害されることを示すことで、本薬剤が効果的に作用するためのバイオマーカーを同定することに注力する。現在最有力候補はIl-6であるが、当該年度に同定された液性因子についても検証を行うことで、さらに有用である因子や、Il-6発現と組み合わせることで有用性を発揮する因子などを同定する。
また、同時にマウス異種移植モデルおよび乳癌臨床検体におけるHOXB9発現とIL-6の発現の検討と臨床病理学的因子・予後の関係の検証を計画通り次年度に行い、基礎的知見と併せて、臨床応用を図る。

次年度使用額が生じた理由

資金使用の効率化を図るため

次年度使用額の使用計画

消耗品費用として適正に使用する予定である

研究成果

• [備考] 転写因子HOXB9による乳がん進展促進効果の解明
  • URL: http://www.keiobreast.com/#!blank/c1cnt