胃癌術後補助化学療法臨床試験における個別化療法を目指したバイオマーカーの策定

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461973
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 吉田 和弘 岐阜大学, 大学院医学系研究科, 教授 (50230727)
• 研究分担者: 円谷 彰 横浜市立大学, 附属市民総合医療センター, 准教授 (00236936) [辞退] ; 大島 貴 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (10448665)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: OPRT / TS / NT / TK

研究実績の概要

当研究の目標は、漿膜浸潤を認める胃癌において、術後の化学療法としてPaclitaxel→5FU系薬剤逐次併用の効果を検証した臨床検体を用いて予後因子や効果予測因子を検索することを目的としている。
検討すべき分子にはThymidylate synthase (TS)、Orotate phosphoribosyltransferase (OPRT)、やEpidermal growth factor receptors (EGFR)やInsulin-like growth factor-1 receptor　(IGF1R)などがある。しかし、他の臨床試験の解析から、TSは予後良好因子、OPRTは予後とは関係ないという結果が得られ、この結果はこれまでの通説と矛盾することから、検討すべき因子を解明するために、細胞株を用いて5FUの作用機序や耐性機序を解析した。
MKN45とその5FU耐性株MKN45/F2Rを用いた解析では、OPRTの低下は通説どおり5FU耐性と関連していたが、5FU耐性株ではOPRTの代謝を経ないFluoro-deoxyuridine (FdU)に対しても耐性を呈するため、OPRT低下とは別の耐性機序が存在することが示唆された。5FU耐性株では5FUの活性体であるFluoro-deoxyuridine monophosphate (FdUMP)が低下しているが、これはdeoxyuridine (dU)の併用で上昇した。この結果は5FU耐性株がFdUMPを解毒する機序を有しており、dUがこの機序を阻害すると考えられ、FdUMPを解毒する機序としてNucleotidase (NT)による脱リン酸化が考えられた。これらの結果から新規の効果予測因子としてこのNTと、逆反応を担うThymidine kinase (TK)が候補に挙がった。

研究成果

• [雑誌論文] Adjuvant capecitabine plus oxaliplatin after D2 gastrectomy in Japanese patients with gastric cancer: a phase II study (2017)
  • 著者名/発表者名: Fuse N, Bando H, Chin K, Ito S, Yoshikawa T, Tsuburaya A, Terashima M, Kawashima Y, Fukunaga T, Gotoh M, Emi Y, Yoshida K, Oki E, Takahashi S, Kuriki H, Sato K, Sasako M
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 20 ページ: 332-340
  • DOI: 10.1007/s10120-016-0606-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Is conversion therapy possible in stage IV gastric cancer: the proposal of new biological categories of classification (2016)
  • 著者名/発表者名: Yoshida K,Yamaguchi K, Okumura N, Tanahashi T, Kodera Y
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 19 ページ: 329-338
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0575-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinicopathological factors associated with HER2 status in gastric cancer: results from a prospective multicenter observational cohort study in a Japanese population (JFMC44-1101) (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsusaka S, Nashinmoto A, Nishikawa K, Miki A, Miwa H, Yamaguchi K, Yoshikawa T, Ochiai A, Morita S, Sano T, Kodera Y, Kakeji Y, Sakamoto J, Saji S, Yoshida K
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 19 ページ: 839-851
  • DOI: 10.1007/s10120-015-0518-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Randomized Phase III Trial Comparing S-1 Versus UFT as Adjuvant Chemotherapy for Stage II/III Rectal Cancer. (JFMC35-C1: ACTS-RC) (2016)
  • 著者名/発表者名: Oki E, Murata A, Yoshida K, Maeda K, Ikejiri K, Munemoto Y, Sasaki K, Matsuda C, Kotake M, Suenaga T, Matsuda M, Emi Y, Kakeji Y, Baba H, Hamada C, Saji S, Maehara Y
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 27 ページ: 1266-1272
  • DOI: 10.1093/annonc/mdw162
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of KIF11 in Gastric Cancer with Intestinal Mucin Phenotype (2016)
  • 著者名/発表者名: Imai T, Oue N, Nishioka M, Mukai S, Oshima T, Sakamoto N, Sentani K, Matsusaki K, Yoshida K, Yasui W
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 84 ページ: 16-24
  • DOI: org/10.1159/000447303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Induction of KIFC1 expression in gastric cancer spheroids (2016)
  • 著者名/発表者名: Oue N, Mukai S, Imai T, Pham TT, Oshima T, Sentani K, Sakamoto N, Yoshida K, Yasui W
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 36 ページ: 349-355
  • DOI: 10.3892/or.2016.4781
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conversion therapy for stage IV gastric cancer -the present and future (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Yoshida K, Tanaka Y, Matsuhashi N, Tanahashi T, Takahashi T
  • 雑誌名: Translational Gastroenterology and Hepatology 巻: 1 ページ: 50
  • DOI: 10.21037/tgh.2016.05.12
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Significant Role of Cyclin D1 in the Synergistic Growth-inhibitory Effect of Combined Therapy of Vandetanib with 5-Fluorouracil for Gastric Cancer (2016)
  • 著者名/発表者名: Yawata K, Osada S, Tanahashi T, Matsui S, Sasaki Y, Tanaka Y, Okumura N, Matsuhashi N, Takahashi T, Yamaguchi K, Yoshida K
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 36 ページ: 5215-5226
  • DOI: 10.21873/anticanres.11092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MiR-133b inhibits growth of human gastric cancer cells by silencing PKM-splicer PTBP1 (2016)
  • 著者名/発表者名: Sugiyama T, Taniguchi K, Matsuhashi N, Tajirika T, Futamura M, Takai T, Akao Y, Yoshida K
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 ページ: 1767-1775
  • DOI: 10.1111/cas.13091
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 5FU-resistance caused by reduced FdUMP, and its reversal using deoxyuridine (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryutaro Mori, Toshiyuki Tanahashi, Kazuya Yamaguchi, Kazuhiro Yoshida
  • 学会等名: 第89回日本胃癌学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場
  • 年月日: 2017-03-08 – 2017-03-10
• [学会発表] FdUMPの解毒による5FU耐性とdeoxyuridineによる耐性解除 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森龍太郎、棚橋利行、山口和也、二村学、吉田和弘
  • 学会等名: 第54回日本癌治療学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-20 – 2016-10-22
• [学会発表] FdUMPの解毒による5FU耐性 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森龍太郎、棚橋利行、山口和也、二村学、吉田和弘
  • 学会等名: 第27回日本消化器癌発生学会総会
  • 発表場所: 城山観光ホテル
  • 年月日: 2016-09-15 – 2016-09-16
• [学会発表] 5FU耐性胃癌細胞株に対するdUMPの耐性減弱作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森龍太郎、棚橋利行、奥村直樹、山口和也、吉田和弘
  • 学会等名: 第71回日本消化器外科学会総会
  • 発表場所: あわぎんホール、アスティ徳島
  • 年月日: 2016-07-14 – 2016-07-16
• [学会発表] 5FU耐性胃癌細胞株に対するdUMPの耐性減弱作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森龍太郎、土屋博、棚橋利行、奥村直樹、山口和也、吉田和弘
  • 学会等名: 第116回日本外科学会定期学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場・リーガロイヤルホテル大阪
  • 年月日: 2016-04-14 – 2016-04-16