炎症性微小環境に起因する胃癌の悪性化進展機構の解明と抗悪性化療法の開発

2016 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 26461978
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 西崎 正彦 岡山大学, 大学病院, 講師 (30379789)
• 研究分担者: 田澤 大 岡山大学, 大学病院, 准教授 (90415513)
• 研究期間 (年度): 2014-04-01 – 2017-03-31
• キーワード: 胃癌 / 慢性炎症 / 微小環境 / 悪性化進展 / p53

研究実績の概要

本研究では、胃癌の悪性化進展過程における炎症性微小環境の関与とその分子機構を明らかにし、癌抑制遺伝子p53の誘導による胃癌細胞と微小環境を制御する新たな抗悪性化療法の開発を行う。
平成28年度は、難治性胃癌であるスキルス胃癌由来で腫瘍抑制遺伝子p53の遺伝的背景が異なる3種類のヒト胃癌細胞株（NUGC4（p53正常型）、GCIY（p53変異型）、KatoIII（p53欠損型））を用いて、2種類のp53誘導性アデノウイルス製剤（非増殖型Ad-p53、癌特異的増殖型OBP-702）のアポトーシスとオートファジーの誘導能をウェスタンブロット法で検討した。全ての細胞株において、Ad-p53は軽度のアポトーシス誘導を認め、OBP-702は著明なアポトーシスとオートファジーの誘導を認めた。次に、腹膜播種転移巣を想定して3次元培養法で作製したスフェロイドに対するAd-p53とOBP-702の治療効果をLive/Deadアッセイとカスパーゼ3アッセイにて検討した。Ad-p53はスフェロイド辺縁部のみにアポトーシスによる死細胞を誘導したのに対し、OBP-702はスフェロイド辺縁部と中心部にアポトーシスによる死細胞を誘導した。さらに、2種類のp53誘導性ウイルスの細胞死誘導におけるチロシンキナーゼ型受容体（RTK）の発現変化をウェスタンブロット法で確認したところ、OBP-702はAd-p53よりも強力にc-Met、EGFR、FGFR2の発現を抑制する事を確認した。最後に、ルシフェラーゼ遺伝子を導入したp53変異型GCIY細胞株を用いて胃癌腹膜播種マウスモデルを作製し、OBP-702がAd-p53よりも強力に腹膜播種転移を抑制する事を確認した。以上の結果から、OBP-702は複数のRTKの抑制を介してスキルス胃癌の腹膜播種転移を抑制する可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Double-flap technique as an antireflux procedure in esophagogastrostomy after proximal gastrectomy (2016)
  • 著者名/発表者名: Kuroda S, Nishizaki M, Kikuchi S, Noma K, Tanabe S, Kagawa S, Shirakawa Y, Fujiwara T
  • 雑誌名: J Am Coll Surg 巻: 223 ページ: e7-e13
  • DOI: 10.1016/j.jamcollsurg.2016.04.041
  • 査読あり
• [雑誌論文] Recurrence after endoscopic curative resection of mucosal gastric cancer associated with an adjacent neoplastic precursor lesion (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi S, Kagawa S, Ohara T, Kubota T, Kuwada K, Kagawa T, Kuroda S, Shirakawa Y, Nishizaki M, Fujiwara T
  • 雑誌名: Acta Med Okayama 巻: 70 ページ: 213-216
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonexposure laparoscopic and endoscopic cooperative surgery (closed laparoscopic and endoscopic cooperative surgery) for gastric submucosal tumor (2016)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi S, Nishizaki M, Kuroda S, Tanabe S, Noma K, Kagawa S, Shirakawa Y, Kato H, Okada H, Fujiwara T
  • 雑誌名: Gastric Cancer 巻: 20 ページ: 553-557
  • DOI: 10.1007/s10120-016-0641-1
  • 査読あり
• [学会発表] p53活性化能を有するテロメラーゼ標的型ウイルス療法による腹腔内胃癌微小環境の浄化作用 (2016)
  • 著者名/発表者名: 田澤 大、堀 直人、國府島 健、谷本光隆、家田偉史、渡邉めぐみ、黒田新士、西崎正彦、浦田泰生、香川俊輔、藤原俊義
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] 炎症性微小環境によって誘導されるEMTの蛍光生細胞イメージングシステム (2016)
  • 著者名/発表者名: 家田偉史、田澤 大、菊地覚次、黒田新士、大原利章、野間和広、岸本浩行、永坂岳司、西崎正彦、香川俊輔、今村健志、藤原俊義
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [学会発表] Inhibition of peritoneal dissemination of scirrhous gastric cancer by oncolytic adenovirus-mediated activation of tumor suppressor p53 and suppression of oncogenic receptor tyrosine kinase (2016)
  • 著者名/発表者名: Tazawa H, Hori N, Koujima T, Kuwada K, Tanimoto T, Kuroda S, Nishizaki M, Urata Y, Kagawa S, Fujiwara T
  • 学会等名: 第22回日本遺伝子細胞治療学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-07-28 – 2016-07-30
• [学会発表] A novel imaging system for inflammation-induced epithelial-mesenchymal transition in colorectal cancers (2016)
  • 著者名/発表者名: Ieda T, Tazawa H, Kikuchi S, Kuroda S, Ohara T, Noma K, Kishimoto H, Nagasaka T, Nishizaki M, Kagawa S, Fujiwara T
  • 学会等名: 107th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
  • 発表場所: New Orleans, USA
  • 年月日: 2016-04-16 – 2016-04-20
  • 国際学会
• [図書] Advances in Medicine and Biology. Volume 110 (2017)
  • 著者名/発表者名: Tazawa H, Kagawa S, Shigeyasu K, Fujiwara T
  • 総ページ数: 226(95-114)
  • 出版者: Nova Science Publishers
• [図書] Recent Results in Cancer Research (Current Strategies in Cancer Gene Therapy) (2016)
  • 著者名/発表者名: Tazawa H, Kagawa S, Fujiwara T
  • 総ページ数: 121 (1-15)
  • 出版者: Springer International Publishing