| 研究課題/領域番号 |
26461980
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
伊藤 修平 九州大学, 大学病院, 助教 (10706914)
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| 研究分担者 |
岡野 慎士 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (10380429) [辞退]
森田 勝 独立行政法人国立病院機構(九州がんセンター臨床研究センター), その他部局等, その他 (30294937)
北尾 洋之 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30368617)
池田 哲夫 九州大学, 大学病院, 准教授 (60585701)
沖 英次 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70380392)
佐伯 浩司 九州大学, 大学病院, 講師 (80325448)
中島 雄一郎 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (40733564)
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| 研究期間 (年度) |
2014-04-01 – 2017-03-31
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| キーワード | 食道癌 / 化学放射線療法 / DNA2重鎖修復 / 染色体不安定性 |
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| 研究実績の概要 |
【背景】PARPは，DNA一本鎖切断部位に結合してDNA修復蛋白質を損傷部位に引き寄せることにより，DNA修復を促進する．DNA二本鎖切断に対する相同組換え修復に必須であるBRCA1/BRCA2が欠損している癌細胞では，DNA修復はPARPに依存しているため，PARP阻害薬に対して強い感受性を示す．正常細胞(BRCA1/BRCA2非欠損細胞)においては，PARP阻害薬の細胞毒性は少ないと考えられているが，ゲノムレベルでの報告は少ない.【目的】BRCA1/BRCA2非欠損ヒト細胞におけるPARP阻害薬のゲノム不安定性を検討する．【対象と方法】BRCA1/BRCA2非欠損ヒト細胞として，非癌細胞株:MCF-10A, HMEC-hTERT，癌細胞株:MDA-MB-468, MCF-7を用いた．PARP阻害薬としては，現在臨床試験で使用されているolaparib，ABT-888，BSI-201を用い，ゲノムに対する毒性を評価するために、姉妹染色分体交換試験 (SCE:sister chromatid exchange assay)と染色体異常解析を行った．【結果】olaparibを投与した細胞では，SCE，染色体異常の増加を認めた．また，olaparib, ABT-888は，細胞内PARP活性を著しく抑制し，BRCA1/BRCA2欠損細胞はこの2剤に高感受性を示した．一方，BSI-201では，SCEの増加を認めず，PARP活性の抑制はolaparib，ABT-888と比較し軽度であり，BRCA1/BRCA2欠損細胞に対する感受性も軽度であった．よって，PARP活性阻害作用とSCEの増加，つまりゲノム不安定性の増加は相関があると考えられた．【結語】PARP阻害薬を使用する場合は，細胞毒性がなくとも、ゲノムレベルでの影響を考慮に入れる必要性があると考えられた。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
BRCA遺伝子正常ヒト細胞株を用い、臨床試験にて使用されている各PARP阻害薬（olaparib、ABT-888、BSI-201）が誘導するSCE（姉妹染色分体交換）の頻度の変化、染色体の構造異常に関するデータを集積しており、研究はおおむね順調に進展している。今後は、健常人より採取したprimary T cellを用い、同様に検討する。
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| 今後の研究の推進方策 |
健常人より採取したprimary T cellを用い、同様に検討する。また、PARP activity assayにより、各PARP阻害薬のPARP阻害効果を評価する。また、近年、癌の宿主免疫回避機構に重要な役割を果たしているPD-L1の阻害剤の臨床試験が進んでいる。食道癌においても、腫瘍免疫回避機構に着目した治療標的分子および予後、再発マーカーの探索を進めている。
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